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第20章 治疗充血性心力衰竭的药物 概述 充血性心力衰竭 chronic (congestive ) heart failure ，CHF ——心脏收缩和舒张功能障碍，动 脉系统供血不足，静脉系统 （肺循环和体循环）淤血 慢性心衰症状 动脉系统供血不足：CO? 倦怠、乏力 肺充血 呼吸困难（劳力性、端坐） 肝淤血 上腹饱胀、黄疸、心原性肝硬化 消化道淤血 食欲 、恶心、呕吐 肾脏淤血 蛋白尿、肾功能减退 一、CHF时心肌的功能和结构变化 1、功能变化 影响心功能的因素： 收缩性（Ca2+ 收缩性 ） 前负荷（心室肌在舒张末期所承受的 压力，即左室舒张末压） 后负荷（泵血阻力）、耗氧量、心率 ① 收缩功能障碍（心肌收缩性 ） ② 舒张功能障碍（心室舒张功能受限，不协调，心室的顺应性降低） ③ 血流动力学参数的变化（心输出量、射血分数、心脏指 数、心室压、±dp/dtmax ；左、右室舒张末压、右房压 ） 第一节 心力衰竭的病理生理机制和药物作用的环节 The pathophysiological mechanisms of heart failure and the major sites of drugs’ action. 常用药物 CHF药物治疗的演变 心肾模式（洋地黄和利尿药，40~60年代） 心循环模式（强心，利尿+扩血管药，70~80年代 神经内分泌综合调控模式 （?受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代） 现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚， 延长寿命，降低病死率和提高生活质量 正性肌力药 构效关系 1.苷元：是强心苷作用的关键部位 ①C3位β–羟基必与糖结合，若脱掉糖，转为α构型失效 ②C14位β–羟基（强心必需) ③C17位β–不饱和内酯环（打开，被饱和失效） ④甾核上“OH”数目影响药动学（ OH多极性高） 毒毛花苷-K（4个“OH”）速效、短效 洋地黄（1个“OH”）慢效、长效 强心苷= 苷元（配基） ＋ 糖 甾核、不饱和内酯环 葡萄糖、稀有糖 （一）强心苷 Cardiac glycosides 强心苷指选择性作用于心脏、加强心肌收缩性、主要用于治疗CHF及某些心律失常的药物。 来源： 植物：洋地黄、康毗毒毛旋花以及铃兰等 动物：蟾酥 分级： 一级心苷：植物中原有的，如毛花苷丙（cedilanid）； 二级心苷：提取过程中经水解而得的，如地高辛（digoxin）、洋地黄毒苷（digitoxin）等。 化学结构 苷元：带不饱和内酯环的甾核，强心，但作用弱 糖：洋地黄糖等，无强心，但↑其对心肌穿透力、附着力 药理作用 1. 正性肌力作用（positive inotropic effect，加强心收缩力的作用）。 2. 负性频率作用（negative chronotropic effect，减慢心率的作用）。 3. 负性传导（negative conduction，减慢房室结传导）。 4. 其他。 1．正性肌力作用（Positive inotropic action） 直接的选择性地加强心肌收缩性 (1) 心肌纤维缩短速度↑ ，心室收缩期↓ （心电图上表现为Q-T间期↓ ），舒张期相对↑ →心肌供血和回心血量↑ 。 (2) 心肌收缩力↑ ，心排血量↑ ，心室残余血量↓ ，心室容积↓ ，室壁张力↓ →心肌耗氧量↓ 。 （1）强心甙对正常人和ＣＨＦ患者心脏都有正性肌力作用，但它只增加ＣＨＦ患者心搏出量，而不增加正常人的搏出量。 （2）强心甙对心肌耗氧量的影响也随心功能状态而异。对正常心因加强收缩性而增加氧耗量，但心衰患者总氧耗量下降。 当前比较一的看法是治疗量强心甙能与膜上Ｎa＋-K＋ATP酶发生特异性的高亲和性结合。如果Ｎa＋-K＋ATP酶受抑制，结果细胞内钠离子量增多，钾离子量减少。细胞内钠离子增多后就会通过Ｎa＋-Ca２＋交换机制使细胞内钙离子浓度增加。另外也证实，细胞内钙离子少量增多时，还能增强钙离子内流，使每一动作电位２相内流的钙离子增多，此钙离子又能促进肌桨网释放出钙离子，即“以钙释钙”。 2. 负性频率作用（negative chronotropic effect） 可使心功能不全患者过快的心率明显减慢（心电图表现：P-P间期延长），因此进一步延长心室舒张期，并降低心肌耗氧量。