03第三章 药物对肝脏的毒性作用.ppt

（六）肿瘤 有害因素： 亚硝酸盐、合成抗氧化剂、药酶诱导剂如苯巴比妥等 药物对肝细胞内细胞器的主要靶点： （1）线粒体 （2）质膜：质膜起泡；如对乙酰氨基酚 （3）内质网：如对乙酰氨基酚 （4）细胞核：如黄曲霉素B、半乳糖胺 （5）溶酶体 肝损伤的有关机制 肝细胞死亡可能的生化机制： （1）脂质过氧化： 如乙醇、四氯化碳、可卡因 （2）不可逆地与大分子结合： 如对乙酰氨基酚、可卡因 对乙酰氨基酚的肝毒性机制（图5-5） 细胞色素P450将其活化为N-乙酰-对苯醌（NAPOI），后者可耗竭谷胱甘肽或与肝蛋白结合，最终导致肝细胞死亡。 图5-5 对乙酰氨基酚生物活化和肝毒性发生 （3）钙内环境平衡失调 （4）免疫反应（图5-6） ： 如氟烷、二氯芬酸； 共同特征：反复接触毒物（通常是药物）形成了药物-蛋白质加合物 图5-6 免疫介导型肝损伤 半乳糖胺对肝脏毒性机制已明确，是通过耗竭膜蛋白合成必须的三磷酸尿苷造成细胞死亡。 三、肝损伤评价 （一）肝毒性综合征 如阿司匹林（瑞夷综合征） （二）形态评价 肝组织切片 （三）血液试验 1.血清白蛋白 2.凝血酶原时间 3.血清胆红素 4.染料廓清试验 5.药物廓清试验 6.血清肝脏酶测定（表5-2） 表5-2 肝脏毒性的血清酶指标 酶 英文缩写 意义 丙氨酸氨基转移酶 ALT 主要存在于肝脏，升高主要反映肝细胞损伤 天冬氨酸氨基转移酶 AST 对肝脏特异性相对小，升高主要反映肝细胞损伤 碱性磷酸激酶 ALP 升高主要反映胆汁淤积等损伤 γ-谷氨酰转肽酶 GGLP 升高主要反映胆汁淤积等损伤 肝损伤也升高 5’-核苷酸酶 5’ ND 升高主要反映胆汁淤积等损伤 山梨醇脱氢酶 SDH 对肝脏具有高度特异性，升高主要反映肝细胞损伤 鸟氨酸氨甲基转移酶 OCT 对肝脏具有高度特异性，升高主要反映肝细胞损伤 一、肝脏损伤的生理学与形态学 肝小叶和肝腺泡 二、肝损伤的类型 肝细胞死亡（凋亡）；脂肪肝；胆汁淤积；胆道损害；肝硬化；血管损伤；肿瘤等 肝细胞死亡的生化机制（对乙酰氨基酚的肝毒性机制） 三、肝损伤的评价 血清酶指标（ALT/AST/ALP/GGTP） 本章小结 6第三章药物对肝脏的毒性作用 一、肝脏损伤的生理学 与形态学基础 （一）肝脏的血液循环 门静脉 肝动脉 小叶间静脉 小叶间动脉 血窦 肝静脉 下腔静脉 营养物质 O2 （二）肝脏的功能 1）消化与吸收功能 2）代谢功能 3）清除功能 4）解毒与排泄功能 表5-1 肝脏的主要功能及功能障碍的后果 肝功能种类 例子 功能损害的后果 营养稳态 葡萄糖合成与储存 胆固醇摄取 低血糖、意识模糊 高胆固醇血症 颗粒滤过 肠道细菌产物，如内毒素 内毒素血症 蛋白质合成 凝血因子 白蛋白 转运蛋白 出血 低蛋白血症、腹水 脂肪肝 生物转化与解毒 胆红素和氨 类固醇激素 外源性化学物 黄疸、高血氨肝昏迷 男性第二性征丧失 药物代谢减低 胆汁形成与排泄 胆汁酸依赖性食物脂质和维生素摄取 胆红素与胆固醇 金属如铜、锰 外源化学物 脂肪泻、营养不良、维生素缺乏 黄疸、高胆固醇血症 金属诱发的神经毒性 药物清除迟缓 肝细胞 胆小管 Hering管 肝管 小叶间胆管 总肝管 总胆管 （三）胆汁形成 肝小叶三区（图5-3） 小叶中心区：毒性化学物的主要靶位 带中区 门周区 肝腺泡三带（图5-3） 1带：与血液入口相邻（≈门周区） 2带 3带：与中央静脉相邻（≈小叶中心区） （四）肝脏的组织结构 图5-1 肝小叶模式图 图5-2 肝小叶微细结构 1 2 3 门周区 带中区 小叶中心区 肝小叶 三区 肝腺泡 三带 门管区 中央静脉 图5-3 肝小叶和肝腺泡简图 腺泡分带现象 1）肝细胞各组分水平沿腺泡分带呈浓度梯度分布 肝细胞中氧浓度：1带2带3带； 胆盐浓度： 1带2带3带 2）肝细胞蛋白质水平沿腺泡分带呈异质性分布。 1带谷胱甘肽含量高，该区主要作用是脂肪酸氧化、糖原异生以及胆汁分泌； 3带细胞色素P450蛋白含量高，该区具有很强的脱氧化作用，是肝中毒的主要靶位。 肝内细胞 肝细胞：毒性化学物的主要靶点 内皮细胞 库普弗细胞（Kupffer cell） Ito细胞（星形细胞） 图5-4 肝血窦细胞简图 二、肝损伤类型 表5-2 药物引起肝损伤的类型 肝损伤类型 典型药物或毒物 肝细胞死亡 对乙酰氨基酚、二甲基甲酰胺、乙醇 脂肪肝 四氯化碳、乙醇、丙戊酸钠 胆汁淤积 氯丙嗪、环孢素A、乙醇 胆道损伤 阿莫西林、二苯氨基甲烷 肝硬化 乙醇、双苄基异喹啉类生物碱、维生素A 血管损伤 双苄基异喹啉类生物碱 肿瘤 雄激素、黄曲霉素 （一）肝细胞死亡 （hepatocellular deat