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基因突变与染色体畸变 第一节 定义 生物体受某些理化和生物等外源性因素或机体内环境改变的影响，引起DNA分子结构的任何异常改变称为DNA损伤(DNA damage) 基因突变 （一）引发DNA损伤的因素 1.物理因素 紫外线(ultra violet, UV)、各种辐射 ③碱基类似物:5-FU ④DNA加合剂:嘌呤碱共价交联 ⑤抗生素:嵌入DNA碱基对间 3.自发因素: （1）糖苷键自行断裂； （2）自发脱氨基作用, C?U，A?I。 机率极低 4.生物因素:如逆转录病毒 二、DNA损伤的修复 直接修复 切除修复 重组修复 1.直接修复 2.切除修复 是细胞内最重要和有效的修复机制，主要由DNA-polⅠ和连接酶完成。 (2)核苷酸切除修复( nucleotide2 excision repair ,NER) 可以修复几乎所有的损伤类型，先切除，后以另一条链为模板合成缺失链，再在连接酶作用下连接。 3.重组修复 DNA损伤与衰老 “错误成灾”理论 DNA损伤与肿瘤 DNA 序列的不稳定性包括碱基置换和核苷酸的缺失或插入 这些突变来自DNA聚合或修复机制的缺陷 肿瘤细胞中尚未发现与DNA 聚合酶相关的缺陷型 但是两个主要的修复系统,核苷酸切除修复和错配修复系统的缺陷却多有报道 第二节染色体畸变 （chromosome aberration） 定义 染色体结构的变异 引起基因突变的诱变剂──含物理、化学、生物的各种，也同样能引起染色体结构的变异 分类 1、染色体结构改变 （1）缺失 （2）重复 （3）倒位 （4）易位 2、染色体数目变化 （1）非整倍化变化 （2）整倍化变化 缺失 指染色体丢失了自身的某一个区段 丢失一端的一段──顶端缺失 丢失臂内的某一段──中间缺失 整个染色体臂全部丢失──整臂缺失 中间缺失为最常见 沃夫─贺许宏氏症 ４号染色体短臂缺失导致的先天智障 重复 染色体中增加了某一片段 倒位 染色体在某一片段的位置颠倒了180° 易位 染色体的某一片段移接到另一非同源染色体上 慢性髓性白血病（CML） 22号染色体丢失的部分（22-）易位到9号染色体上（9+） 几乎所有CML患者（90%到95%）都有Ph染色体 该染色体的存在被用于CML诊断及治疗后随访 染色体结构改变与肿瘤的发生 非整倍化变化 增加或减少一条染色体 21三体 整倍化变化 增加或减少一个染色体组 染色体组：配子中的一套染色体为一个染色体组。其中的染色体形态、大小都不同。用n表示染色体组 无籽西瓜 课后练习 DNA损伤修复分为哪几类? 染色体异常的类型有哪些？ 在新生儿筛查所涉及的26种遗传代谢病中选择一种阐述其发病的生化机制 氮芥类药物发源于芥子气，它是第二次世界大战期间使用的一种毒气，发现其对淋巴癌有一定的治疗作用，但由于毒性太大而不能药用。后来对其结构进行改造得到氮芥类抗肿瘤药物。 　　氮芥类药物是β-氯乙胺类化合物的总称，其结构可分为两部分：烷基化部分和载体部分。烷基化部分（即通式中的双β-氯乙胺基，也称氮芥基）是抗肿瘤活性的功能基团；载体部分主要影响药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质，通过选择不同的载体，可以达到提高药物选择性和疗效、降低毒性的目的。 　　根据载体结构的不同，可将氮芥类药物分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、甾体氮芥以及杂环氮芥等。 * DNA损伤与修复 (DNA Damage and Repair) 遗传物质的结构改变而引起的遗传信息改变，均可称为突变。 从分子水平来看，突变就是DNA分子上碱基的改变。 UV 2.化学因素 ①烷化剂：(如氮芥类, CTX)，使鸟嘌呤的 N7烷基化后脱落，成为无鸟嘌呤的位点 氮芥类是一类含有双-（β-氯乙基）氨基即氮芥基的化合物。其通式可分为氮芥基和载体R两部分 用苯丙氨酸为载体的美法仑（Melphalan） 对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等恶性肿瘤有较好的疗效 ②脱氨剂：使碱基脱氨 原G-C配对最终变为A-T配对，导致错配 G→X C→U A→I (二)、基因突变的后果及类型 点突变/错配 (mismatch): 转换 颠换 移码突变(frame-shift): 缺失 (deletion) 插入 (insertion) 重排 (rearrangement) DNA分子上的碱基错配称点突变(point mutation)。