海洋药物的进展分析报告.pptVIP

制作人：王园园 张元森 框架结构 一、前言 疑难病症药品及新药的研发将目光转向海洋 海洋是一个巨大的资源宝库。随着环境恶化、生态环保的意识加强，人们回归自然的愿望日益强烈。传统的新药研究方式和领域很难满足社会的需求,海洋生物资源成了医药学家关注的一个新的热点,并期待从中获得新的药理活性物质和药物。 二、海洋活性物质的分类及研究提取 海洋天然产物主要包括:多糖、多肽、脂肪酸、生物碱、皂苷、菇类、大环聚酯类、聚醚类等化合物,具有化学结构的复杂性多样性及高的生物活性等突出特点,是筛选新药最丰富的资源。 液相色谱分离法是海洋天然活性物质蛋白质、多肤、多糖、低聚糖、核普酸等的分离纯化的重要方法,尤其是继HPLC出现之后。 三、目前国际上海洋药物的研究及大致分类 1 海洋毒素的研究 2 抗肿瘤药物的研究 3 抗病毒药物的研究 4 对心血管作用药物的研究 5 其他药物的研究 1.海洋毒素的研究 海洋毒素是海洋生物活性物质中研究进展最为迅速的领域。多数海洋毒素具有独特的化学结构。由于许多高毒素的毒性是以对生物神经系统或心血管系统的高特异性作用为基础,因此,这些毒素及其作用机制是发现新神经系统或心血管系统药物的重要导向化合物和线索,也可作为寻找新农药的基础。 海洋生物毒素的主要种类 （1）多肽类毒素 海洋多肽类毒素是海洋生物毒素中毒性最强的毒素，它特异地作用于离子通道或分子受体的亚型，从而具有特定的生理活性，如镇痛、强心、降压、抗病毒、麻醉等． 因此，海洋多肽类毒素已成为临床用药物的重要来源;同时，海洋多肽类毒素作为分子探针，也是神经科学上用于研究离子通道或分子受体亚型结构与功能的强大具． 比较有代表性的海洋多肽类毒素包括:芋螺毒素、海葵毒素、水母毒素等。 海洋生物毒素的主要种类 （2）聚醚类 海洋生物毒素的化学结构类型十分特殊，且各类毒素的化学结构差异极大，其中聚醚类毒素是近年来的研究中最突出的一种海洋毒素． 聚醚类毒素是一类化学结构独特、毒性强烈并具有广泛药理作用的天然毒素，它对神经系统、消化系统、心血管系统等具有较高的选择作用． 其中代表性的毒素有西加毒素、岩沙海葵毒素、刺尾鱼毒素等。 海洋生物毒素的主要种类 （3）生物碱类毒素 生物碱是一类含氮的有机化合物，海洋生物碱类毒素主要来源于天然海洋生物次级代谢成分，是一类含有胺型氮功能基和复杂的碳骨架环系结构的具有重要生物活性的碱性有机物． 其结构新颖独特，生物活性广泛，如抗肿瘤、抗菌、抗病毒、抗心脑血管疾病、抗老年性痴呆和抗骨质疏松症等，因此，它们很有可能成为抗肿瘤、抗病毒和抗菌药物的先导化合物，有良好的药用前景． 2.抗肿瘤药物的研究 美国NCI每年筛选3万种以上抗肿瘤药物,其中来自海洋生物的占5%,发现有抗肿瘤活性的约1%,可见从海洋生物中寻找抗肿瘤药物的潜力很大。目前,已知结构的具有抗肿瘤活性物质主要来源于藻类、海绵及珊瑚等海洋生物。已发现的众多海洋毒素具有很强的抗肿瘤活性,如岩沙海葵毒素以特殊的作用方式作用于细胞膜,具有强抑瘤活性。 海洋抗肿瘤药物的开发举例 目前研究认为Bryostatin-1 的抗肿瘤作用主要与PKC相关。肿瘤细胞短暂接触Bryostatin-1后导致PKC的激活及自磷酸化,并由胞浆转位至胞膜或核膜。Bryostatin-1与佛波醇酯在PKC上的结合位点相同,后者与PKC的结合促进肿瘤细胞的生长;bryostatin-1与PKC的亲和力强于佛波醇酯,因此可作为佛波醇酯的竞争性拮抗剂,能抑制佛波醇酯的促生长作用,Bryostatin-1与PKC长时间结合导致细胞内PKC的衰竭,这可能与泛素蛋白酶体降解途径有关。Bryostatin-1通过PKC的作用,对肿瘤细胞的生长、分化、侵袭、转移、凋亡等起着调节作用。 海洋抗肿瘤药物的开发举例 Ecteinascidin-743 (ET-743) 四氢异喹啉类生物碱ET-743,分离自加勒比海的被囊动物Ecteinascidia turbinata,它可与DNA相互作用,结合至DNA双链的小沟导致DNA链的断裂,p53缺陷的细胞对ET2743的敏感性是野生型p53细胞的3倍。ET-743还可抑制转录过程,因此对细胞的生长有较强的抑制作用,主要将细胞阻滞在G2期,因此G1期的细胞对该化合物较为敏感。 海洋抗肿瘤药物的开发举例 Li等研究了ET-743对多种表达p53的人软组织肉瘤细胞的细胞毒作用, 发现其比目前临床上正在使用的包括氨甲喋呤、阿霉素、鬼臼乙叉甙及紫杉醇多种药物具有更强的细胞毒作用。ET-743 在pM级的浓度就可诱导细胞发生S/G2期阻滞,并且不改变P2gp 及Bcl22的表达水平。体外研究表明, 先给药阿霉素或顺铂, 再给予ET-743对于软组织肉瘤细胞有较好的抑制作用。体外试验中,ET-7