第4章 免疫毒理.ppt

第4章 药物对免疫系统的毒性作用 免疫毒理学（immunotoxico1ogy）是毒理学与免疫学间的边缘学科，也是毒理学的一个新分支。它主要研究外源化学物和物理因素对机体免疫系统的有害作用及其机制。免疫毒理学是在免疫学和毒理学的基础上发展起来的，是一门十分年轻的学科。 免疫毒理学的研究内容： 免疫毒性及作用机制研究:采用各种有效的研究手段，从整体、器官、细胞和分子等不同水平研究外源化学物和物理因素对人和实验动物的免疫损害，包括免疫抑制、超敏反应和自身免疫反应，并分析其作用机制。 免疫毒性评价的方法学研究:改进、规范和完善已有的免疫毒理学试验方法，探索更灵敏、特异，更有预测价值的新方法和更全面合理的试验组合，提高试验的可靠性和效能。 免疫毒性的危险度评价:研究适合用于人群危险度评价的免疫毒性试验的观察终点，实验动物和人群免疫毒性的剂量反应规律和特性，建立合理的外推模型，分析免疫毒性的人群易感性和不同免疫危害的可接受危险度水平等。 药物免疫毒理 很多药物是一些小分子的物质，它们本身的分子量很小，不能引起免疫应答，但在进入机体的过程中能与某种蛋白结合形成完全抗原； 抗原刺激机体产生免疫反应。这些化学物质所引起的毒性反应并不一定遵循剂量—反应关系。 研究药物对免疫功能的影响，有助于对其造成损害的临床表现及病理过程有进一步的了解。 各种药物会引起免疫功能产生一定的变化，而且这种变化往往在其它毒性症状之前发生。因此研究药物对免疫功能的影响，一方面可对它们的毒性作出全面的评价，另外还可从免疫功能的检查中寻求药物对机体损伤的早期检测指标。 第1节 免疫学的基础知识 基本功能： 1）免疫防御功能； 2）免疫监视功能； 3）免疫耐受； 4）免疫调节功能 组成：如图所示 分类： 固有免疫的组成细胞：吞噬细胞、NK细胞、树突状细胞、NKT细胞 适应性免疫应答细胞：T细胞、B细胞 T细胞 胸腺依赖性淋巴细胞 表面标志 T细胞抗原受体（TCR）； 簇分化抗原（CD）； T细胞亚群 辅助性T细胞（TH）： CD4＋ /CD8－ 细胞毒性T细胞（TC）： CD4－ /CD8＋ 调节性T细胞 初始T细胞 效应T细胞 记忆性T细胞 B细胞 骨髓依赖性淋巴细胞 功能：产生抗体、主导体液免疫 概念： 是一大类能在细胞间传递信息、具有免疫调节和效应功能的蛋白质或小分子多肽。 主要有： 白介素、干扰素、造血生长因子、肿瘤坏死因子等 免疫应答 概念 抗原物质进入机体，激发免疫系统发生一系列反应以排除抗原的过程。即免疫细胞识别、摄取、处理抗原，继而活化、增殖、分化，产生免疫效应的过程。 类型 固有免疫 （先天性免疫） 　　　体液免疫（humoral immunity） 适应性免疫 （特异性免疫） 细胞免疫（cell-mediated immunity） 适应性免疫应答的基本特征 1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。 2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。 3）识别“自己”和“非己”：个体发育过中产生。 体液免疫 ——B细胞活化产生特异性抗体发挥免疫效应 细胞免疫 ——特异性T细胞活化发挥免疫效应 第２节　药源性免疫介导疾病（drug-induced immune-mediated disease） 1.??反应的灵敏性 很多外来化合物对免疫系统造成不良反应的剂量往往低于它们的一般毒性作用剂量。如小鼠长期接触低剂量的甲基汞、四乙基铅和砷酸钠在表现出明显中毒反应之前，却出现免疫功能改变。又如原苏联学者研究大气和水体中化学污染物的毒性时，发现许多污染物引起变态反应的浓度比出现一般毒性作用的浓度低若干数量级。 2.反应的复杂性 主要表现在免疫反应的双重性和作用的选择性。一种外来化合物对机体可产生免疫增强或免疫抑制两种效应，它取决于化学物质剂量大小、进入机体途径以及检测时间。如给抗原前给动物腹腔注射镉，可观察到动物抗体生成细胞（PFC）增加；但在给抗原后2天给镉，则PFC明显减少。氨基硫羰基咪唑啉酮在一定剂量下具有免疫抑制作用，但当剂量加大时抑制作用反而不明显。 很多外来化合物可选择性地损伤免疫反应的一个方面或是某个免疫细胞的亚类。例如皮质类固醇损伤辅助T细胞，而环孢菌素对各类T细胞均有损伤作用。环磷酰胺主要对活化增殖的细胞有毒性，而且对B细胞的毒性比T细胞大。 外来化合物对免疫功能影响的表现 使免疫功能受到抑制或免疫缺损 很多外来化合物可对机体的免疫功能产生抑制作用，包括体液免疫功能和细胞免疫功能，抑制程度取决于接触的