中国药科大学药物化学尤启东版本.ppt

本品由于分子中含两个磺酰氨基，故具有弱酸性，pKa为7.0和9.2，2位氮上的氢酸性较强。 本品为利尿药，能抑制肾小管对Na+、Cl- 离子的重吸收，促进肾脏对NaCl的排泄；降压作用温和，常与其他降压药合用以增强降压效果。 本品口服吸收良好，2小时起效，4小时后作用最强，生物利用度约为65%，在体内不经代谢降解，以原形排泄。 临床上用于治疗多种类型的水肿及高血压症。 氢氯噻嗪的合成 以间氯苯胺（I）为原料，在三氯化磷催化下与氯磺酸反应生成双磺酰氯衍生物（II），（II）氨化后得3-氯-4,6-双磺酰胺苯胺（III），（III）与甲醛缩合直接得氢氯噻嗪（IV）。 氢氯噻嗪的合成 氢氯噻嗪在碱性溶液中易发生水解，生成3-氯-4,6-双磺酰胺苯胺和苯甲醛。 3、Na＋-K＋-2Cl－协转运抑制剂Na＋-K＋-Cl－ Contransport Inhibitors 结构中都含有苯磺酰氨基，是从磺胺类碳酸酐酶抑制剂衍生得到的，作用机制是抑制髓袢升支皮质、髓质部Na+、K+、2Cl-的共同转运系统，从而发挥强大的利尿作用。 如：氯噻酮(Chlorthalidone)、呋塞米(Furosemide)、布美他尼(Bumetanide)等。 氯噻酮（Chlorthalidone） 化学名为3-(4-氯-3-磺酰胺苯基)-3-羟基-1-羟基异吲哚满。 结构与噻嗪类利尿药相似，为临床应用最广的利尿降压药，具有长效作用。只需日服一次。 口服吸收缓慢且不完全，因为与红细胞紧密结合，半衰期可达35~50小时。 氯噻酮能增加Na+、Cl-的排泄，在较大剂量时可增加K+和HCO3-的排出量，故长期应用易造成缺钾，应适当补钾。 呋塞米（Furosemide） 化学名为2-[(2-呋喃甲基)氨基]-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸。又名速尿、利尿磺胺。 pKa为3.9，可溶于碱性溶液。将其溶于氢氧化钠和氯化钠的水溶液可制得注射剂，pH为8.0~9.3。 本品的钠盐水溶液不稳定，易发生水解，分解产物为2-氨基-4-氯-5-氨磺酰基苯甲酸和呋喃甲酸。 本品是一个强效利尿药，其主要作用部位在肾髓质升支部位，通过抑制管腔膜上的Na+- K+-2Cl-同向转运系统，从而抑制Na+、Cl-的重吸收，其作用为噻嗪类利尿药的8到10倍。 主要用于：治疗急性左心衰、肺水肿、脑水肿及肾性浮肿，肝硬化引起的腹水等症。 对原发性高血压患者的降压效果与氯噻嗪相似，但起效更快。 主要副作用：体液和电解质的失衡，高尿酸症和胃肠道反应、耳毒症等。 依他尼酸（Ethacrynic Acid） 化学名为2,3-二氯-4-(2-亚甲基丁酰)苯氧乙酸。又名利尿酸。 本品具有酸性， pKa为3.5。 其钠盐水溶液在pH7和室温时相对稳定，在较高的pH值或较高温度下不稳定。通常其钠盐注射剂需临用时配制。 本品为高效利尿剂，利尿作用强而迅速，临床用于治疗充血性心力衰竭、肝硬化腹水、急性肺水肿、脑水肿、肾性水肿、及其他利尿剂无效的严重水肿。长期服用或用量过大时会引起低血钾，需同时补充氯化钾。 4、盐皮质激素受体阻断药Mineralocorticoid Receptor Antagonists 作用于远曲小管，通过抑制Na+-K+ 的交换而发挥利尿作用，为低效利尿药。 螺内酯（Spironolactone）是醛固酮的完全拮抗剂。 螺内酯等醛固酮拮抗剂在远曲小管和集合管的皮质段部位竞争性地与醛固酮受体结合，促进Na+排泄和K+的保留，导致利尿作用。 螺内酯（Spironolactone） 化学名为17β-羟基-3-氧-7α-(乙酰巯基)-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-内酯。又名安体舒通。 本品螺内酯为甾体的结构，其3-酮-4-烯的A环是拮抗活性的基本结构，内酯环打开，活性将大大降低。 本品代谢脱去乙酰巯基，生成两种代谢产物，坎利酮是其活性代谢物，也具有拮抗醛固酮受体的活性。 坎利酮的内酯环易水解生成坎利酮酸，坎利酮酸是无活性的代谢物，但易内酯化成为坎利酮。98%的坎利酮可与血清蛋白结合，其半衰期为10~35小时。 主要副作用：高血钾症，兼有抗雄激素作用，常引起阳痿和男性雌性化。为了减少不良反应，常与固定剂量的氢氯噻嗪合用。 螺内酯的作用较慢和弱，而氢氯噻嗪的作用相对快而强，