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缺血预适应 第一节 缺血预适应的概述 一．概念 ischemia preconditioning, IPC 同义词：缺血预处置，缺血预处理，缺血预适应 是短期缺血应激使机体对随后长时间的缺血再灌注损伤产生明显保护作用的一种适应性机制 二．特点 有限记忆性 10min→1～2个小时 双时相性 早期保护作用（EP） （1）起效快，作用明显 （2）持续时间短，约1～3个小时 延迟保护作用（DP） （1）起效慢，作用较明显 （2）持续时间长，数天或更长时间 ·非特异性  预处理方法各不相同，但产生的保护作用十分相似  （1）缩少心肌梗死面积 （2）减轻心肌顿抑发生 （3）减少心律失常发生·普遍性  （1）对象 （2）器官 （3）方法 ·时间特性 （1）一次性缺血时间为2～5min （2）一次性再灌注时间为5～10min （3）以重复2～4次较为适宜 第二节 IPC的保护机制 “触发剂-调节介质-终末效应器”理论体系 （一）触发剂（触发因子） 概念：是预缺血处理在局部释放的代谢物和受体激活物 内容：⑴ 腺苷、缓激肽、一氧化氮、反应性氧族（活性氧） ⑵ 内皮素、血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、乙酰胆碱、阿片碱等 作用：激活受体后驱动一个信号瀑布，最终激活调节介质（二）调节介质 内容：⑴PKC（最重要） TPKS MAPKS  ⑵NF-kB  ⑶ HSPs Mn-SOD COX-2 AR NOS 作用：⑴活化⑵促使⑶等保护蛋白合成及NO合成→→保护效应（三）终末效应器  KATP通道，尤其是mitoKATP通道 ·触发因子 ㈠腺苷 adenosine ·研究表明，腺苷及其受体参与了兔、狗、猪的IPC保护心肌的作用，与鼠的PC作用无关 ·短暂缺血可使腺苷水平较正常增加几倍，通过A1、A2、A3受体诱导PC的保护作用 A3受体：启动PC作用，与A1受体发挥协同作用 A2受体：扩张冠脉→改善冠脉血流 A1受体：强化PC作用，与A3受体发挥协同作用，A1受体既参与早期保护效应，又参与了延迟保护效应  ·目前证实，腺苷是通过Gipro-PLC（D）→PKC而发挥作用  ·腺苷发挥心肌保护作用的可能机制 ⑴减轻钙超载 ⑵降低氧自由基 ⑶减轻“无复流现象”发生（抑制PLT、PMN聚） ⑷抑制ET释放→扩张冠脉→心肌氧供↑ ⑸负性变时、变力效应→心肌氧耗↓ ⑹下调心肌TNFα-mRNA、ICAM-1mRNA的表达→减轻炎症反应 ·㈡缓激肽 bradykinin ·缺血→组织PH↓→⊕激肽释放酶→⊕血管内皮细胞释放缓激肽↑→作用于 ①缓激肽β2受体（内皮细胞）→HOE140 →触发内皮细胞释放NO、PGI2→产生保护效应 ②缓激肽β1受体→HOE140 →通过β1受体-Gipro-PKC→发挥保护效应 ·㈢一氧化氮 nitric oxide (NO) 心肌耗氧↓ ·EP相：eNOS↑→NO↑→⊕GC→cGMP↑{ 心肌供能↑ 钙超载↓ 保护机制：cGMP信号通路 O2-· ·DP相：iNOS↑→NO↑→→ONOO-· ╲ ↓降解 ⊕PKC OH·(ROS) ╱ 保护机制：ROS（ONOO-·）-PKC信号通路 ·㈣活性氧 reactive oxygen species(ROS) ·在IPC期间，短暂的缺血、缺氧可诱导产生低水平的ROS，这不仅无害反可驱动IPC的保护效应 低水平ROS→⊕PKC→KATP通道开放╲ ↓诱导