专科：抗帕金森病药综述.ppt

第13章 抗帕金森病药Antiparkinsonism Drugs 成都医学院药理教研室 彭延娟 Objectives 掌握 左旋多巴的作用特点、用途及不良反应 熟悉 左旋多巴与卡比多巴合用的道理。 了解 抗帕金森病药的分类、常用药物和作用特点。 一、概述 二、常用药物 Main contents 帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又称震颤麻痹，是一种锥体外系功能失调所引起的慢性CNS退行性疾病。 1817年，英国内科医生詹姆斯·帕金森博士最早系统描述了PD。 发病年龄多在50岁以上，随着社会老龄化，呈上升趋势。 一、帕金森病概述 原发性（帕金森病）：病因尚未阐明。 继发性（帕金森综合征）：脑动脉硬化、脑炎后遗症和化学药物中毒(如抗精神病药、CO、锰中毒)等所致 典型症状:静止性震颤、肌肉强直和运动障碍。 主要病变:椎体外系的黑质和纹状体 PD的分型、症状 运动迟缓包括起动缓慢，冻结、小步、慌张步态，自发动作减少，写字过小、坐位起立困难、发音困难、构音障碍和吞咽困难等。 共济失调是指肌力正常的情况下运动的协调障碍。肢体随意运动的幅度及协调发生紊乱，以及不能维持躯体姿势和平衡。 Ach PD的发病机制目前尚不清楚。 公认的学说：“多巴胺缺失学说” 黑质DA能神经元变性 黑质-纹状体通路DA能神经功能↓，胆碱能神经功能相对↑ DA能神经变性的原因：“氧化应激”学说 PD的发病机制 病理上可见脑和(或)脊髓发生神经元退行变性、丢失。 胆碱能神经 DA能神经 脊髓前角运动神经元 对脊髓运动神经元起兴奋作用 对脊髓前角运动神经元起抑制作用 正常时两条通路处于平衡状态，共同调节运动功能。 PD：黑质-DA能神经元变性→黑质-纹状体通路DA能神经功能↓→胆碱能神经功能相对↑→椎体外系的平衡被打破,脊髓前角运动N元兴奋性↑→肌张力↑等症状 Ach ㈠ （+） DA 治疗原则 DA Ach 增强DA能 神经功能 削弱胆碱能 神经功能 脊髓前角运动神经元 Normal:两条通路处于平衡 状态,共同调节运动功能 治疗药物 中枢拟多巴胺类药 中枢抗胆碱药 二、抗帕金森病药 （一）中枢拟多巴胺类药： 1.多巴胺的前体药：左旋多巴 Levodopa 2.左旋多巴的增效药： (1)氨基酸脱羧酶抑制药：卡比多巴 Carbidopa (2)MAO-B抑制药：司来吉兰 Selegiline (3)COMT抑制药：硝替卡朋 Nitecapome 3.多巴胺受体激动药：溴隐亭 Bromocriptine 培高利特 Pergolide 4.促多巴胺释放药：金刚烷胺 Amantadine （二）中枢抗胆碱药:苯海索 Benzhexol 苯扎托品 Benzatropine 外周大量DA是造成ADRs的原因 (一)拟多巴胺类药 1.左旋多巴（L－dopa） 代谢 产物 多数分布于外周 约1%进入CNS 多巴胺 脱羧酶 (AADC) MAO COMT NA β-羟化酶 VB6 ＋ 不良反应 药理作用 外周 中枢 【体内过程】 口服 为何不直接补充多巴胺？ 左在外周的脱羧↓,进入中枢的左↑,疗效↑;外周ADRs↓ 如何增强左旋多巴的疗效 抑制多巴脱羧酶 进入中枢的左↑,外周的↓ 【作用、用途】 1.抗帕金森病： 左旋多巴在脑内经中枢脱羧酶的作用转变为DA,补充纹状体中DA的不足,故具有抗帕金森病的疗效。 疗效较好，为目前最常用者。 除对氯丙嗪等吩噻嗪类抗精神病药引起的帕金森综合征无效外,对其它类型的PD均有效。 作用特点： （1）疗效与黑质纹状体病损程度相关，对轻症、年轻者、病程短者疗效较好，对重症、老年、病程长（＞10年）者疗效较差。 （2）对改善肌强直及运动障碍疗效较好，改善肌震颤疗效较差。 （3）起效慢，用药2-3周后才出现体征的改善，1-6个月疗效最强。 用药早期,可使约80%的PD患者症状明显改善（其中20%患者恢复到正常运动状态）。随着用药时间延长，本品疗效逐渐↓，3-5年内疗效已不显著，其后作用减弱至消失。其原因可能与病程进展、受体下调等有关。 本品无阻止病情发展作用。 与未服用的PD患者比较：寿命延长，生活质量提高。 病人长期用药效果有较大个体差异。现已很少单独应用,多用其复方制剂。 【不良反应】均与在体内转变成DA有关 1.早期反应： （1）胃肠反应（初期约80%）：宜饭后服。 原因：直接刺激；DA兴奋CTZ。 D2-R阻断药多潘立酮(吗丁啉)可对抗之 （2）心血管反应（初期约30%）： 轻度体位性低血压（DA兴奋血管壁DA-R致血管舒张;DA作用于交感N末