策略性换药首选论述.ppt

策略性换药马斯平替换三代头孢菌素突破耐药困境的最佳选择 细菌对三代头孢菌素的耐药问题日益严重(中国 上海地区 1993－1998) 产Bush I型β-内酰胺酶的革兰阴性杆菌耐药发生率高达14-56%1 1993-1998年克雷伯菌属对三代头孢菌素的耐药性明显上升2 阴沟肠杆菌对三代头孢菌素的耐药情况 预防和控制产?-内酰胺酶耐药菌的原则 1. 建立细菌耐药监测系统，采取有效控制措施 2. 谨慎合理的使用抗生素， -- 严格控制三代头孢菌素的使用 -- 采用对产酶菌株诱导作用小的品种 3. 加强消毒隔离，减少交叉感染 策略性换药 方案： 停用耐药抗生素，换用耐 药菌敏感药物 目的： 降低耐药发生率，提高临 床治愈率 核心： 控制和预防耐药 策略性换药可显著降低细菌的耐药性 报告者 耐 药 干 预 结 果 Mebis, J 头孢他啶耐药的可诱导 马斯平＋阿米卡 3年间肠杆菌属和枸 等(1998） 的肠杆菌传播 星替代头孢他啶 缘酸杆菌耐药率减少 +万古霉素 80％－100％ Struelen, MJ 头孢他啶和环丙沙星 马斯平替代头孢 1年间肠杆菌耐药减 等(1998） 耐药产气肠杆菌传播 他啶和环丙沙星 少75％，产气肠杆菌 耐药减少10倍 Kollef, MH 耐药GNB引起医院感染 环丙沙星替代 6月间GNB－VAP抗 等(1997） 传播(败血症，肺炎) 头孢他啶 生素耐药率降低78％ Rice, LB 头孢他啶耐药的肺炎克 哌拉西林-三唑巴 9个月后肺炎克雷伯菌 等 (1996) 雷伯菌感染爆发流行 坦替代头孢他啶 感染耐药率降低75% 肠杆菌科细菌耐药率升高的演变过程(比利时Antwerp医院1994-1996) 策略性换药原则(比利时Antwerp医院 1997年1月)之二 严格限制头孢他啶的用量 维持阿米卡星和环丙沙星的用量 维持碳青酶烯类抗生素的用量 应用马斯平策略性替换三代头孢菌素 策略性换药需回答的问题：对耐药菌株保持高度抗菌活性是否足以成为替换治疗的首选药物？ 策略性换药药物选择的原则 策略性换药治疗小结 全球范围内 三代头孢菌素耐药成为感染无法控制的主要原因 策略性换药是解决耐药问题的重要措施 大量临床试验证实：策略性换用马斯平可明显提高临床治愈率，降低三代头孢菌素耐药性，恢复细菌敏感性，而马斯平本身的耐药性无明显增加 细菌对三代头孢菌素耐药的三大机制 产生? -内酰胺酶以水解抗生素－80% 细胞外膜的通透性改变，阻止抗生素进入－12% 改变抗生素结合靶位-PBPs，无法发挥杀菌效能－8% 马斯平三大优势对抗了细菌耐药的挑战 针对?-内酰胺酶 高稳定，尤为AmpC酶及部份ESBLs 低诱导 快速穿过细菌外膜微孔蛋白通道 与多种关键青霉素结合蛋白(PBPs)的亲和力极高 三代头孢菌素广泛耐药的主要原因— 低稳定，高诱导 三代头孢菌素对于?-内酰胺酶稳定性低，诱导作用强 ? 低稳定 对?-内酰胺酶稳定性差, 容易被水解失去抗菌活性 ? 高诱导 可诱导细菌产生?-内酰胺酶，对抗生素敏感性下降 56%可诱导产生?-内酰胺酶的细菌在三代头孢菌素治疗后或治疗期间产生耐药，导致75%治疗失败或再次感染 马斯平可以耐受各种?-内酰胺酶的作用 普通?-内酰胺酶 Bush I 型 ESBLs 马斯平 敏感 敏感 多数敏感 头霉素类 部分敏感 耐药 敏感 三代头孢菌素 多数敏感 耐药 多数耐药 三代头孢+酶抑制剂 敏感 耐药 多数敏感 碳青霉烯类 敏感 敏感 敏感 马斯平对抗?-内酰胺酶作用的主要原因— 高稳定，低诱导 高稳定 与三代头孢菌素相比， 马斯平抗菌活性和临床治愈率 对?-内酰胺酶稳定性高 ，尤其是AmpC酶 对多重耐药菌敏感性高 低诱导 与碳青酶烯类及三代菌素相比，马斯平引起总体耐药发生率 诱导细菌产生?-内酰胺酶的活性低 需多次突变才能产生耐药性 改善细菌的敏感性，降低总体耐药发生率 高稳定－马斯平对?-内酰胺酶亲和力极低 Km值是反映?-内酰胺酶稳定性的动力学参数 Km值越高，亲和力越低，稳定性越高 马斯平对Bush I型?-内酰胺酶的Km值(稳定性)比 头孢拉啶高20倍 头孢噻肟高1000倍 头孢三嗪高2000倍 高稳定－马斯平对多重耐药菌株高度敏感，与三代头孢菌素极少交叉耐药 低诱导－马斯平对?-内酰胺酶的诱导活性极低 抗生素浓度低于MIC时的诱导耐药 诱导作用 排 序 最 高 碳青霉烯类和头霉素类 氨苄西林 羧苄西林 酰脲类青霉素 老头孢类(1,2,3代) 克拉维酸 新