细胞凋亡与疾病教程.ppt

Cell apoptosis and related diseases 第一节　概 述 细胞凋亡的概念 细胞凋亡与坏死的区别 研究历史及现状 细胞凋亡的生理意义 细胞凋亡（cell apoptosis） 是病理学家Kerr等人在1972年提出的不同于坏死的细胞死亡的新概念。 细胞坏死通常由严重损伤因素所致，如毒物中毒、严重缺血、缺氧、强酸、强碱、强大电流等，正常组织细胞不发生坏死。 细胞凋亡是一种生理性、主动的细胞死亡方式，在许多方面与坏死有显著的差别。 在小鼠肌肉中生长的P815肿瘤细胞中因缺血诱导的坏死, 示浓缩的染色质块的病态的边缘、膨胀的线粒体和分解的膜。 大鼠被阉割后2d 在前列腺中诱导的凋亡示凋亡小体被吞噬。 (一)细胞凋亡相关因素 (一)细胞凋亡相关因素 2. 自身免疫病 主要特征是自身抗原受到自身抗体或致敏T淋巴细胞的攻击，造成器官和组织损伤。 ——胸腺对T细胞正负选择障碍 正选择：与非已抗原-MHC抗原结合的TcR的单阳性细胞保留存活，进入外周T细胞库。 负选择：与自身抗原-MHC抗原结合的TcR的双阳性细胞通过凋亡而被清除。 凋亡指数 是指发生凋亡的细胞核数/每100 个细胞核 AS 发病机制图解 一、合理利用凋亡相关因素 低剂量照射诱导T细胞白血病细胞凋亡 应用TNFα诱导凋亡治疗某些肿瘤。机制： 抑制Bcl-2抗凋亡作用 激活ICE，促进凋亡细胞解体 引发氧化应激，增强P53的抗凋亡作用 高热或高温诱导肿瘤细胞的凋亡。 NGF治疗老年性痴呆 切除睾丸治疗前列腺癌 二、干预凋亡信号转导 应用药物、凋亡信号转导系统中的酶类、代谢产物等干预凋亡信号转导，促进该凋亡的细胞凋亡，用于调亡相关疾病的治疗。 阿霉素刺激肿瘤细胞Fas/FasL表达，促进凋亡 SPP具有传递增殖信号拮抗凋亡作用，可用于治疗AIDS，老年性痴呆。 三、调节凋亡相关基因 运用分子生物学手段人为地控制凋亡相关基因的表达，便可能控制凋亡过程。 用各种载体(如：腺病毒、逆转录病毒或脂质体)将野生型P53基因导入P53基因发生突变的肿瘤细胞内，恢复“分子警察”的职责，诱导肿瘤细胞凋亡。 用“基因封条”即反义DNA，来抑制Bcl-2表达，提高对抗癌药物的敏感性。 四、控制凋亡相关的酶 核酸内切酶和 caspases 是凋亡执行阶段的关键酶。若能抑制它们的活性，细胞凋亡过程必然受阻；反之，则加速。 降低细胞内、外Ca2+浓度，抑制DNase激活， 使细胞凋亡受阻；反之，利用Ca2+载体提升细胞内Ca2+水平，加速凋亡。钙拮抗剂治疗IRI。 Zn2+能抑制DNase活性，可用于治疗凋亡过度有关的疾病，如老年性痴呆、AIDS等。 将Caspases基因转入白血病细胞可其加速凋亡。 Caspases抑制剂ZVAD.fmk可减少心肌细胞凋亡。 五、防止线粒体跨膜电位的下降 线粒体功能失调在细胞凋亡的发生中起关键作用。因此，维持线粒体跨膜电位可防止细胞凋亡的发生。 环胞霉素A具有阻抑线粒体△ψm下降的作用，因而对防止细胞凋亡有一定作用。其衍生物具有较强稳定的线粒体△ψm的作用，但免疫抑制作用已基本消失，有很好抗凋亡前景。 一、凋亡概述 1. 细胞凋亡概念：由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序导致的细胞死亡过程称为细胞凋亡(apoptosis), 也称为 PCD。 2. 细胞凋亡的生理意义：①确保正常发育生长; ②维持内环境稳定; ③发挥防御功能。 二、细胞凋亡的过程与调控 1. 细胞凋亡的基本过程 ：①凋亡信号转导；②凋亡基因激活； ③细胞凋亡的执行；④凋亡细胞的清除 2. 凋亡时细胞的主要变化 (1) 形态学改变：①胞膜空泡化，② 细胞固缩，③ 染色 质边集④凋亡小体。 (2) 生化改变：①DNase激活，导致DNA片段化断裂； ②caspase激活，水解蛋白质，细胞解体 二、细胞凋亡的过程与调控 3. 细胞凋亡的调控 (1)细胞凋亡相关因素： ①诱导性因素: 激素和生长因子失 衡,理化因素,免疫性因素,微生物等; ② 抑制性因素: 某 些激素( ACTH)、细胞因子(IL-2，NGF)； ③其它：某 些二价金属阳离子如:Zn2+、药物、病毒等。