第9讲_第3部分_清洁验证-2012.7.6.ppt

《药品生产质量管理规范（2010年修订）》培训 清洁验证 一、清洁验证的目的 清洁验证的目的是要确保产品不会受到来自于同一设备上生产的其他产品的残留物、清洁剂以及微生物污染 生产设备的有效清洁是保障药品质量的关键因素之一。事实上，从原料合成到制剂加工，药品制造链的每一环都涉及到清洁。 二、难点 对于制剂的生产，常常会在一个车间内生产不同的品种；同时，还会生产一些品种相同，规格不同的产品。同一台设备上要处理不同的工艺操作，加工各种不同规格的产品，防止各产品之间的交叉污染就成为清洁验证时最主要的问题了，也是设备清洁的难点所在； 对于化学原料药的生产，由于其生产规模很大，而且使用了高浓度试剂和化学品，所以常常都在封闭系统中进行，多使用自动化或半自动化清洗技术。其清洁验证的难点在于无法进行直接取样（擦拭样）。设备清洗的对象包括合成用化学品、反应中间体、过程副产物、杂质、以及其他可能的物质，例如工艺初期的异构体和其他晶体。 所以由于生产设备和产品的差异很大，变数繁多，要想通用的办法来解决清洁验证是不可能的。 三、关注点 对于自动清洗设备：由于自动清洗设备通常具有很好的重现性，所以控制系统的验证就应该成为验证的关注点。 对于手工清洗：由于手工清洗效果的好坏取决于操作者执行操作规程的力度。在手工清洗时，最为关心的一点是清洁方法的耐用性。清洁效果是否重现，取决于是否严格遵守书面SOP操作。 三、关注点 对于在线清洗CIP的设备：由于是在生产线上清洗，是自动清洗设备，所以清洁效果就能够具有良好重现性。因此对于非专用设备就要关注 对于离线清洗COP：会涉及很多操作环节，包括设备在安装地和清洗室之间的转移、拆卸件的标识、清洁后使用前如何保管等。手工清洗是COP清洗的主要方式，需要详细的操作规程和有效的操作培训。 对于离线的自动清洗设别，如例如超声清洗池，可能会有不同的装载。 三、关注点 设备的构造和材质：设备表面的构造和使用的材质将决定产品的残留物质和设备表面之间的相互作用力，帮助我们识别潜在的污染物，并找到那些不容易清洗和正常取样的区域。所以在设备选型时，要考虑所用设备材质不能和其所处理的物料发生反应、析出、吸附作用。 但是对于设备表面是富孔型的设备表面，如过滤器、滤袋、流化床干燥袋、过滤膜、超滤滤器等，就要在验证时关注潜在的交叉污染风险。一般有这类材质的不能多产品公用。即使是单品种使用也应该关注其残留物的堆积和降解，对产品的影响。 三、关注点 固体制剂：由于产品具有独特的产品堆积能力 ，所以在设备表面有“结块”现象，可能会抑制清洁剂的“润湿”过程，因此降低了“水冲洗”效率； 液体制剂：由于其液体容易渗透到设备密封圈和接口处，而且具有很强的分散性，活性成分能够均匀的分布在设备表面，增加了清洁的难度 。 …… 四、生产方式 生产方式的不用，例如生产品种的数量，生产的批数，设备的操作参数，以及设备的复杂程度，都要在清洁验证方案的制定时加以考虑。 对于单品种生产，清洁验证的要求就比较简单，就不存在交叉污染的情况。但若采用多批次的生产后的大清场，就有潜在的污染物或产品残留会发生累积，导致其污染程度比逐批生产后清场高许多。 四、生产方式 对于多品种生产，就应该采取措施消除潜在的交叉污染风险，所以在品种的切换是要进行谨慎的控制。 在清洁验证完成之后，还要建立监测机制，以保证所有的控制防止措施是良好的，使在清洁验证中确立的限度能够的在日常得到保持。 …… 五、清洁验证 一般清洁验证的方案中，要建立一个好的方针，描述验证整体解决方案，以及使用的分组的原理，采用的验证方式等，都应当在其中进行明确定义。 一旦确定了哪些产品、哪些设备被列入到了清洁验证考察对象，验证试验就可以开始了。 五、清洁验证 应当斟酌模拟生产的方法。非常重要的一点是考虑周末的影响，长假的影响，清洁时间推迟的影响。应当考虑测定残留在设备表面的物料经长时间放置后的稳定性，而不是一般生产周期下的物料稳定性。经过长时间地放置之后，物料通常都会降解、失水，或者会牢牢地粘附在设备上。 清洁验证的关注点应该放在产品接触的表面，难以清洁的区域，以及关键点。 五、清洁验证 一般来说，清洁验证首先是根据产品的处方和剂量进行分组，考虑点包括效价、毒性、以及溶解性。再在此基础上，根据使用的设备进行进一步的划分。然后，再根据清洁方法和清洁剂的使用，对其进行深一步的区分。 一旦产品分组确定了，下一步就是确定每一组的代表性产品。这个筛选过程，可以基于产品的毒性、溶解性、或者根据对活性成分清洁难易程度等特性进行。