心脏营养素-1的心脏作用及其信号转导途径.doc

心脏营养素-1的心脏作用及其信号转导途径 心脏营养素-1（Cardiotrophin-1，CT-1)是Pennica等[1]1995年利用心脏发育的胚胎干细胞模型首先克隆出来的一种促心肌肥大的细胞因子。随后，大量的研究发现CT-1参与机体多种生物学过程，并在生理病理过程中起重要作用，例如保护肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）所致的疾病[2]、参与肝细胞代谢的调节和免疫反应[3，4]、促进神经元的存活[5，6]、对血液和肝脏以及神经系统有生长和分化作用[7]等等。近年来，CT-1作为心肌肥大、心衰和心肌重构的主要细胞因子[8]之一被广泛的研究。本文仅就CT-1的心脏作用及其信号转导通路作简要的综述。 1 CT-1的分子结构及其基因表达 CT-1属于白介素-6(Interleukin-6，IL-6)/IL-10/IL-11/IL-12/睫状神经营养因子（Ciliary neurotrophic factor,CNTF）/抑瘤素M（Oncostatin M，OSM）/白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor，LIF）/红细胞生成素（Erythropoietin，Epo）/粒细胞集落刺激因子（Granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）/生长素（Growth hormone，GH）/催乳素（Prolactin）/干扰素α、β（Interferonα、β，INFα、β）/瘦素（Leptin）等细胞因子的家族成员[9]。虽然该家族成员缺乏类似的氨基酸序列，但是它们都具有4个α螺旋束，并且都通过gp130同源二聚体或gp130/LIF受体β（LIF Receptorβ，LIFRβ）异源二聚体的形成进行信号传递。CT-1 cDNA 全长约1.4kb，其5’-端有650bp的片段，为富含G+C区，内含开放阅读框架，可编码203个氨基酸、分子量为21.5 KD的蛋白质； 3’末端非翻译区有一个约150bp的小鼠B1重复序列，末端Poly A序列，其前面有两个AATAAAA多聚腺苷酸加尾信号。所编码的蛋白质含一个半胱氨酸残基和一个潜在的N端糖基化位点，无N端疏水氨基酸序列[1]。 Funamoto 等[10]报道，老鼠CT-1基因长度为5.4 kb，有3个外显子和2个内含子，外显子1、2、3的核苷酸序列与人的同源性分别为96%, 84% and 81% 。人类CT-1基因也已被克隆，编码蛋白由201个氨基酸组成，与含有203个氨基酸残基组成的小鼠和大鼠CT-1有79%同源 [11]。人CT-1编码区由3个6-7kb的外显子组成。荧光原位杂交和体细胞杂交结果显示，人的CT-1基因位于第16号染色体p11.1~p11.2之间，并且与IL-6细胞因子的其它成员无关。人CT-1的mRNA长约1.7kb，在心脏、骨骼肌、前列腺和卵巢中有较高水平的表达；而在肺、胰腺、胸腺、睾丸和小肠中则较低；在脑、胎盘、肝脏、脾、结肠或外周血白细胞中几乎没有表达[12]。CT-1基因外显子1的5 — 侧翼区约为1.1kb，含有几种潜在的顺式-肌纤蛋白元件，但增强子不含有TATA样元件，提示人CT-1有多个转录启动位点。启动子在-484位上有一个与GATA因子结合的位点，GATA结合蛋白是一组在结构上调控各种细胞基因表达和分化的转录因子。DNA结合蛋白的家族成员可识别‘GATA’元件（motif）同源序列，该序列在许多基因启动子中是重要的顺式元件。提示GATA可能对心肌的分化和其它功能（如肌钙蛋白C，心脏α-肌球蛋白重链和脑钠素的表达等）具有重要的调节作用。 CT-1最早出现在血管组织中，随着胚胎发育，开始在中枢和周围神经系统中表达，但以心肌表达为最强。胚胎晚期，在心脏、骨骼肌、肝脏和神经节等多种已分化组织中有CT-1表达，心脏的成纤维细胞中也可表达CT-1。用携带编码203个氨基酸残基开放阅读框架的重组质粒转染人293细胞，在介质中可检测到CT-1的表达，表明CT-1可作为分泌蛋白，以非经典途径分泌出细胞[1]。最近，Asai 等[13]用家兔抗血清识别人CT-1的N—末端以及用重组的CT-1作为定标检测人血浆中CT-1的放射免疫活性，发现健康志愿者血浆CT-1的放射免疫活性为571±75 fmol/ml，主动脉和冠状窦处的血浆CT-1浓度明显升高，结果表明基础状态下心脏分泌的CT-1通过冠状窦进入外周血液循环。因此，放射免疫活性测定CT-1已成为临床研究CT-1的重要手段。 2 CT-1的心脏作用 2.1 CT-1的心肌肥大作用 压力或容量超负荷引起一系列的细胞和分子事件，导致适应性心肌肥大反应,是维持正常心脏功能的重要反应。心肌肥大的特征是心肌细胞体积