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药物设计的难题 logD /间隙/ CYP抑制 Potency 新受体相互作用增加药效 和调节药物属性 在没有影响药效的情况下，找到一个替代 的位置，使整体的属性调制到较好的DMPK 提高传输能力（DMPK）改进对人的使用剂量 调制的难题,虽然药代动力学性质改善了大部分属性,药效还取决于——亲油性。有三个方法也可以采用来提高药性： * A drug needs to be able to do many things other than bind to the active site of the receptor! This diagram illustrates a model for an oral drug to treat a problem with the foot. It is a very complicated model of a human, and it’s hard, if not impossible, to measure all these processes directly. In addition, it is much better to have an in vitro model than have to carry out these tests in living animals or whole organs. BBB = blood brain barrier * These are some examples of biological processes, the underlying physical chemistry that governs them and the physical chemistry models we can look at to understand the biology. * 药物未电离时只是被动地吸收。这是由于化合物通过一个亲脂性的(“胖爱”)膜和这一过程对带电分子是不利的。在酸性介质,如胃、酸性化合物的离子比例将小于pH为7.4时,因此更多的化合物有能力将被动地吸收。相比之下,一个碱性的化合物在酸性介质中电离程度高,所以很少的化合物将中性形式和有能力接受被动吸收。这也许是酸性化合物的通常有更好的吸收的原因，(因此生物利用度大于)碱性，中性化合物在他们之间。 * 化合物的电离作用的程度可以对许多生物特性有很大的影响,如受体/酶结合,结合到等离子体蛋白质,CNS渗透、溶解和吸收。一旦一个分子的pKa值是已知的,那么它就可以计算离子和中性物种的比例在任何pH值。 * 这个图表显示了酚和酚盐阴离子的比例小灵通3至11。pH值是6以上苯酚完全deprotonated 。当pH值pKa(即相同。4.1在本例中),分子离子和一半一半。注意,酚类化合物的酸性比脂肪族醇、2 -和4-nitrophenols比酚酸性本身。例如,你知道的pKa乙醇吗? * 这是一个碱性的化合物对应的图。pH值7以下,分子将完全质子化。你知道为什么环氮质子化而不是NH2吗? * This plot shows how the antibacterial activity (potency) of a series of compounds varies according to the pKa. As R1 and R2 change, the ease with which the proton can be removed will change. * 这点展示了一系列苯酸的酸度和吡啶碱度在相同的取代基模式下进行对比。KX/KH酸度或碱度的测量是和没有取代基的相对比。相关性很好! * Recap from the lecture on Molecular Interactions…… Hydrophobic means ‘water hating’. * 亲油性模仿简单的物理化学模型。分配系数P是亲油性的测量和实验通常是由均衡时决定的，一个示例，辛醇/水的混合物。然后分离得到的乳液。一旦分离,药物的浓度在每一层测量和分配系数计算。 * 别担心这是如何工作的。计算几乎总是使用计算机程序进行,有时额外修正计算,使预测特别适合特定系列的化合物. * 分子的亲油性(logP)增加,与受体结合更加紧密。阿司匹林是一种结构类似的化合物,它,也能表示血栓预防性能。 * As lipophilicity changes, so do many properties in addition to the strength of binding to the receptor. Some of these changes are desirable, others are