无载体高载药量的纳米药物的制备、表面功能化与其在癌症治疗方面的应用研究.pdf

无载体高载药量的纳米药物的制备、表面功能化及其在癌症治疗中的应用研究 中文摘要 中文摘要 癌症，是当今严重威胁人类健康的主要疾病之一，有效地治疗癌症对于提高 患者的生存质量、减轻患者的痛苦、降低死亡率具有十分重要的意义。化疗是肿 瘤治疗中不可缺少的重要方法之一。但是，由于目前临床用于肿瘤治疗的大多数 化疗药物显示出低的水溶性、有限的稳定性、快速的血液清除和缺乏对肿瘤部位 的靶向性，进入体内后肿瘤组织与正常组织都有分布，因此在杀伤肿瘤细胞的同 时也损伤了人体正常组织细胞，从而导致疗效低、毒副作用强等缺点。因此，增 强化疗药物的抗肿瘤效果并减少其毒副作用成为临床目前亟待解决的问题，开发 更好的药物传输系统对于肿瘤的治疗已迫在眉睫。 随着纳米生物技术的发展，纳米材料作为一种新型抗肿瘤药物载体为癌症治 疗提供了新的希望。这些载药系统有许多传统分子态药物所不具有的优点，比如 可以显著提高药物的溶解速率，促进药物的吸收，并提高生物利用度；还可以增 强药物对病变部位的导向性和对组织的渗透性，控制药物释放，进而提高疗效、 降低副作用。然而，这些药物载体本身是惰性的，仅仅是作为药物传输的工具。 而在大多数的药物传输系统中，载体占很大一部分比重，而药物只占很少一部分。 大量载体的存在会带来许多严重的问题，比如：载药量低 （通常不大于 10% ），以 及载体的生物毒性和体内代谢问题等等，使其应用受到很大的限制。因此，如何 尽可能少的使用载体而选择高载药量的药物传输工具是非常必要的。鉴于此，在 本论文中，我们通过一些简单的方法设计合成了几种基于无载体的、纯疏水药物 纳米颗粒的药物传输系统，并采用表面修饰的方法，赋予其优异的水相分散性和 生物环境稳定性，从而将其应用于体内、外的癌症治疗研究。同时考察了纳米药 物的形貌对癌症治疗效果的影响，并通过将药物纳米颗粒与一些光热治疗试剂进 行复合达到多种治疗方式协同治疗的目的。主要的研究结果概括如下： 1. 使用溶剂交换法制备得到了 10-羟基喜树碱(10-hydrocamptothtecin ，HCPT) 纳米颗粒，然后使用双亲性表面活性剂 C18PMH-PEG 或 C18PMH-PEG-FA 通过 与颗粒表面的疏水-疏水相互作用对颗粒表面进行修饰，使之具备良好的水相分散 I 中文摘要 无载体高载药量的纳米药物的制备、表面功能化及其在癌症治疗中的应用研究 性和生物环境稳定性。经 C18PMH-PEG-FA 修饰的药物纳米颗粒可以实现靶向给 药，对特定的受体过表达的癌细胞具有高的选择性以及显著的治疗效果。对小鼠 的治疗结果表明：在药物剂量相同时，相对于临床用赋形剂混合物溶解的分子态 HCPT 药物，表面功能化的HCPT 纳米颗粒具有更强的抗肿瘤效果，并且小鼠无明 显的体重变化。值得指出的是，由于在制备的过程中没有加入任何表面活性剂等 惰性试剂，因此可以避免在传统的载药系统中因使用大量的惰性载体而可能带来 的生物安全性和体内代谢等问题。 2 ．通过设计合成了两种不同形貌的 HCPT 纳米晶(纳米球 (NSs) 和 纳米棒 (NRs))，经表面修饰后使两者具有类似的水化动力学直径和表面电荷。进一步研究 了这两种形貌的药物纳米粒子对于细胞的内在化效率以及在体内、外的抗癌效果 的影响。研究结果表明，相比于 HCPT NSs ，HCPT NRs 具有更快的细胞内在化 速率、更强的细胞杀伤能力和抗肿瘤效果。此研究表明药物纳米晶的形貌是一个 能够明显影响癌症治疗效果的重要参数，为未来纳米药物的设计提供了有效的参 考依据。 3. 我们通过溶剂交换与表面还原的方法制备得到了 HCPT NPs@Au 核壳型 复合药物纳米颗粒。其经表面修饰后展现了优良的水相分散性和稳定性，而且在 近红外区域展现出很强的表面等离子共振吸收，在近红外激光(λ=808 nm) 的照射下 具有很高的光热转化效率，能够集化疗和热疗于一体。体外的细胞毒性结果显示， 热疗-化疗协同治疗对细胞的杀伤能力要强于单纯的热疗或化疗。此外，所获得的 复合纳米颗粒在体内具有较长的血液循环时间，通