第二十一章药物制剂的稳定性研究.pptVIP

第二十一章 制剂的稳定性 P442 一、概述 1.概念： 稳定性是指药物在体外发生变化的难易程度。 包括：化学稳定性：含量变化、色泽变化 物理稳定性：结晶成长、乳剂分层 生物学稳定性：微生物污染腐败 2.研究意义：保证制剂的安全有效 合理设计剂型，预测制剂的有效期 提高经济效益 三、制剂中药物的化学降解途径 1、工艺影响：温度、水分等 2.水解： 酯水解：RCO-OR‘ RCOOH+HOR’ 酰胺类水解： RCO-NH-R‘ RCOOH+H2NR‘ 3.氧化： 酚类药物：肾上腺素、左旋多巴、吗啡 烯醇类药物：维生素C 其他类药物：芳胺类、噻嗪类、吡唑酮类 三、制剂中药物的化学降解途径 4、温度影响（ Arrhenius指数定律） k=Ae-E/RT lgk=-E/2.303RT+lgA 温度升高10 ℃，化学反应速度提高2~3倍。定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是预测药物稳定性的主要除依据。 25℃~37 ℃，适宜微生物生长 K：反应速度常数；A：频率因子；E：活化能；R：气体常数；T：绝对温度。 。 三、制剂中药物的化学降解途径 5. 1.pH值：对水解和氧化均有较大的影响 水解：k=k0+kH+[H+]+kOH-[OH-] 以1gK对pH作图得一直线，斜率为l。根据动力学方程可以得到反应速度 常数的对数与pH关系的图形， pH-速度曲线最低点所对应的横坐标，即为最稳定pH，以pHm表示。 pH一速度图。一种是V形图 三、制剂中药物的化学降解途径 6、光线的影响 光可以提供反应分子所需的活化能，引发化学反应。如 氧化、水解、聚合等 光是一种辐射能，其能量的大小与波长成反比，光线波长愈短，能量愈大 7、其他反应：异构化：光学异构、几何异构 聚合 脱羧 二、稳定化措施（一）延缓水解 1.调节pH值：（测pH：作图法、简单加速试验法、留样观察） 简单加速试验法：将不同pH值的样品溶液在高温(如100℃)下加热，取出，放冷后测定各样品中药物含量变化，变化最小的样品的pH值，即为该药物最稳定的pH值。 留样观察：测得液体制剂的pHm对溶液澄明度影响 曲线的转折点即为最稳定的pH 二、稳定化措施（一）延缓水解 2.降低温度。 3. 溶剂： 非水溶剂可能会降低某些药物的水解。 lgk=lgk∞ -k’ZAZB/ε 4.制成干燥固体 5. 表面活性剂、处方基质或赋形剂 二、稳定化措施（二）防止氧化 1.温度： Arrhenius方程：k=Ae-E/RT 2.光线： 酚类、分子结构中有双键的药物：硝普钠、氯丙嗪 避光操作、棕色瓶或容器内衬黑纸保存 3.氧（空气）：氧化作用 稳定措施：a.水通CO2（留氧0.05ml/L） 或N2（留氧0.36ml/L） 二、稳定化措施（二）防止氧化 b.加入抗氧剂： 弱酸性药物：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠 弱碱性药物：硫代硫酸钠、亚硫酸钠 油溶性抗氧剂：BHA、BHT、Vit-E c.加入协同剂：枸橼酸、酒石酸、磷酸 4. 金属离子：铜、铁、钴、镍、锌、铅 尽量避免金属器具 加入金属螯合剂：EDTA、枸橼酸、酒石酸、磷酸 5.湿度和水分：--------液相反应 6.包装材料： 玻璃：化学惰性、不透气、但可能释放碱性物质或脱落碎片，易碎 塑料：质轻、不易碎、但透气、透湿、有吸附性 二、稳定化措施（三）其他方法： 1.改进剂型或生产工艺： 制成固体制剂 制成微囊、包合物 采用粉末直接压片或包衣工艺 2.制成难溶性的盐 第三节稳定性能的化学动力学基础 -dC/dt=kcn c为反应物浓度；t为反应时间；dC／dt为反应瞬时速度，由于反应速度随着反应物浓度的减少而减慢，所以前面以负号表示；K为反应速度常数；n为反应级数 反应物浓度等于lmol浓度时的反应速度。 K值与反应物的浓度无关，而与温度、溶剂、反应物的性质等有关。 不同的化学反应具有不同的反应速度常数； 同一反应也因温度不同而有不同的反应速度常数；反应速度常数反映在给定温度、溶剂等条件下化学反应的难易。K值愈大，其反应速度就愈快。 反应级数n 当n=1时为一级反应， n=2时为二级反应， n=0时为零级反应。 此外，尚有伪一级反应与分数级反