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“备”则“倍” 有准备、有规划的人生更精彩！ * * 药剂教研室 兰恭赞 第二十章 生物技术药物制剂 概述 一、生物技术的基本概念： 1．生物技术的定义：或称生物工程：是应用生物体（包括微生物、动物细胞、植物细胞）或其组成部分（细胞器和酶），在最适条件下，生产有价值的产物或进行有益过程的技术。 2．生物技术的介绍： 基因工程、细胞工程、酶工程、发酵工程、生化工程 核酸：DNA、RNA，基因 DNA重组技术 基因工程 细胞工程 酶工程 二、生物技术药物产品：40：数百 人胰岛素：1982年 乙肝疫苗：1986年 三、生物技术药物及其制剂的发展 前景：（1）发展方向 （2）现实的效果：原料来源，产品的 性状 （3）现存问题：给药途径 蛋白质类药物的结构特点与理化性质 一、??????????? 蛋白质的结构特点： （一）蛋白质的组成和一般结构： 1．蛋白质的定义：氨基酸→排列顺序→肽链→多肽链 2．蛋白质的组成： 肽链结构包括：氨基酸组成、肽链数目、末端组成、氨基酸排列顺序、二硫链的位置 3．氨基酸的种类：20多种　丙氨酸　精氨酸　 (1)?? 二肽和多肽的含义：肽 (2)?? 一、二、三、四级结构 （二）蛋白质的高级结构：二、三、四 α螺旋结构： β折叠形式： 蛋白质分子的构象：空间结构、高级结构、立体结构、三维构象等 蛋白质分子构象作用力： 氢键：α、β 疏水作用力：三级结构 离子键：四级结构 范德华力：三、四级结构 二硫键：共价键 配位键：金属离子 二、蛋白质的理化性质： （一）蛋白质的一般理化性质： 分子量 6000-6千万 颗粒大小 1-100nm 1．旋光性　　右旋 2．紫外吸收 280nm苯核（苯丙氨酸） 230nm 氨基酸 3．蛋白质两性本质与电学性质 （二）蛋白质的不稳定的原因 1．蛋白质药物由于共价键破坏引起不稳定性 天然蛋白质 伸展↓ ↑卷叠 部分或全部伸展蛋白质 非共价键变化↓ ↓共价键变化 聚集表面吸附沉淀 外消旋化 脱酰氨基作用 氧化 水解（肽水解与脱糖基作用） 二硫键交换 蛋白质药物不可逆降解的一般机制 （1）蛋白质的水解：酸、碱、蛋白酶、脱酰氨作用； （2）??? 蛋白质的氧化； （3）??? 外消旋作用： （4）??? 二硫键及其交换：-S-S- 1、由非共价键引起的不稳定性 三种主要类型：聚集、宏观沉淀、表面吸附、蛋白南变性。 （1）??? 蛋白质的聚集和沉淀； （2）??? 蛋白质的吸附：膜滤过灭菌法； （3）??? 蛋白质的变性： 定义： 类型：可逆变性：构象可以恢复； 不可逆变性： 影响蛋白质变性的因素： （1）??? 温度的影响：热变性50-60℃。 （2）??? PH对蛋白质构象的影响：PH4-10稳定 （3）??? 有机溶剂的影响； （4）??? 盐影响：盐溶→盐析； （5）??? 表面活性剂对蛋白质的构象的影响。 第三节 蛋白质类药物的评价方法 一、液相色谱法：评价蛋白质的纯度与稳定性的工具 RP-HPLC反相高压液相色谱法 IEC 离子交换色谱 SEC 分子排阻色谱 ? 二、光谱法：　定量分析 紫外、可见吸收光谱、旋光色散、圆二色谱、荧光、红外、拉曼光谱 ? 三、电泳：分离混合蛋白质 SDS：十二烷基硫酸钠－聚丙烯胺凝胶电泳 IEP　　　：等电点聚焦电泳 EC　　　：新的毛细管电泳 四、生物活性测定与免疫测定 第四节 蛋白质类药物制剂的处方与工艺 一、蛋白质类药物的一般处方组成 1．α-2b干扰素 2. α-n3干扰素等 二、溶液型蛋白质类药物的稳定化方法 三、固体状态蛋白质药物的稳定性与工艺 （一）冷冻干燥蛋白质药物制剂 1．选择适宜的辅料； 2．辅料对冷冻干燥过程一些参数影响。 （二）喷雾干燥蛋白质药物制剂 第五节 蛋白质类药物新的给药系统 一、注射途径新的给药系统 （一）控释微球制剂； （二）脉冲式经药系统； 二、非注射途径新的给药系统 1．提高生物利用度的方法： （1）对药物进行化学修饰或