第十一章_药物合成路线设计概要研讨.ppt

第12章 药物合成路线设计概要;Introduction;一、 基本概念和常用术语;逆合成分析法: 目标分子出发，采用逆向切断、连接、重排和官能团的引入、转化、消去等化学操作，直至将其变换、倒推为合成子等价试剂的分析方法。;目标分子（target molecule, TM）：拟合成的化合物，中间体、最终化合物均可。 合成子（synthon）：构建目标分子活性碎片，可以是离子、自由基或者中性分子。 —— 接受电子的合成子（acceptor），即a-合成子 ——提供电子的合成子（donor），即d-合成子 等价试剂（equivalent reagent）：在合成中充当合成子的中性化合物 。 ;逆向切断（antithetical disconnection）：目标化合 物的某一C-C化学键断开，剖析成两个合成子的操作 逆向连接（antithetic connection）：将目标分子中两个适当的碳原子键连起来 ;逆向重排（antithetic rearrangement）：目标分子相关化学键打开，再重新组装。 逆向官能团转换（antithetic functional group interconversion, FGI）：目标分子的特定官能团转换为另一与之关联的官能团 ;逆向官能团添加（antithetic functional group addition, FGA）：在目标分子的特定的位置增加一个官能团的操作。 逆向官能团的消除（antithetic functional group removal）：目标分子中特定官能团除去的操作。 ;二、合成路线评价的原则;一）步骤尽可能的少，产率尽可能的高 采用会聚式，尽可能避免采用线性途径 ;“一锅法”合成和多重构建是另外两种减少反应步骤的途径 。;二）使用可信的反应。 充分利用人名反应，开发和拓展文献方法;异丁基苯的合成，酰基化-还原优于烃基化 天然产物伊菠胺全合成中的Beckmann反应 ;三）选择廉价、易得的原料;四）合成便于操作 ;三、指导优势切断的规律;Synthetic strategy ——Order rule for Ar. compds. directn. Rule ;——Chemical Selectivity;榆树皮甲虫信息素中间体4-甲基-3-庚醇，有利切断只有(2) 抗惊厥药芬苏美（phesuximide)，切断从N-C键开始 哮喘药沙丁胺醇（Salbutamol），始于乙酰水杨酸 ;四、含单官能团的化合物的逆合成分析 ;;五、含两个官能团的化合物逆合成分析 ;一）1,2-二官能团;;二）1,3- 二官能团化合物 ;;Claisen缩合、Dieckmann缩合 ;Reformatsky反应、Mannich 反应 ;三）1,4- 二官能团化合物;其他极性反转的例子还有： 实例;注意：二官能团化合物在逆合成分析中切断的规律视官能团之间位置为奇数关系和偶数关系的不同而有所差异，其规律可概括为三点： ;四）1,5-二官能团化合物;;Robinson环合成反应 催眠镇静药格鲁米特（Glutethimide）中间体 ;利用羰基化合物的烯醇锂盐、烯醇硅醚和烯胺实现 1,5-二官能团化合物的构建。 ;五）1,6-二官能团化合物;六 典型药物的逆合成分析 ;Indobufen;;Safinamide ;合成过程;Chlorambucil;合成过程 ;Vitamin A ; 合成过程;Belaperidone ;合成过程;本章小结