3-新耐药机制.ppt

细菌耐药机制;一、外膜孔蛋白减少或丢失;细胞外膜上的某些特殊蛋白是一种非特异性的、跨越细胞膜的水溶性物质扩散通道。 ;某些细菌本身存在的膜孔蛋白较少或蛋白通道较小，使一些抗菌药物不能进入菌体内部，称为“内在性耐药”或“固有性耐药”（intrinsically resistant），即这种耐药并非是由于任何染色体的突变或是耐药质粒的获得所致。 如铜绿假单胞菌的细胞外膜上没有大多数革兰阴性细菌所具有的典型的高渗透性孔蛋白，它的孔蛋白通道对小分子物质的渗透速度仅为典型孔蛋白通道的1%。 ;一些具有高渗透性外膜且对抗菌药物敏感的细菌可以通过降低外膜的渗透性而发展成为耐药菌，即原有的孔蛋白通道由于细菌发生突变而使该孔蛋白通道关闭或消失，则细菌就会对该抗菌药物产生很高的耐药性。 亚胺培南是一种非典型的β-内酰胺类抗菌药物，其对铜绿假单胞菌的活性，主要是通过一个特殊的孔蛋白通道OprD2的扩散而实现的，一旦这一孔蛋白通道消失，则铜绿假单胞菌对亚胺培南就会产生耐药性。 ;细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细胞内的抗菌药物，使之到达靶位之前失去活性 细菌产生的灭活酶主要有： β-内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶 氯霉素乙酰转移酶 MLS钝化酶;细菌耐药的主要机制;由细菌产生的能够降解β-内酰胺类抗生素（如青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类抗生素等），使其抗菌活性减弱或消失的酶;;;;ESBLs的分类;美国：TEM-10、TEM-12、TEM-26为主 英国：TEM-10、TEM-12为主 法国：SHV-3、SHV-4、TEM-3为主 希腊： SHV-5，CTX-M型 意大利：SHV-12 阿根廷：CTX-M-2 日本：TOHO-1，TOHO-2 ;北京解放军总医院， 1999.3-11，管希周等 上海市11家医院，2000 -2001，耐药性监测组 浙江省12家医院， 1998.9-1999.6，俞云松等 华南地区，2001.4-9，陆坚等 中国重症监护病房， 1994，陈民钧等 台湾的ICU病房， 2000，Hsueh PR 香港，2000， Ho PL等 ;ESBLs 的 活 性;头孢菌素酶;其分子量大约为39000左右 其等电点大多≥9.0 能分解三代头孢菌素及单环酰胺类抗生素 不被β-内酰胺酶抑制剂所抑制，但可被氯唑西林抑制;低基础水平持续表达 低基础???平和高诱导产生 高基础水平持续表达;;;首选碳青霉烯类、四代头孢菌素（如头孢吡肟、头孢匹罗）、替莫西林、对其敏感的非β－内酰胺类抗生素（如氨基苷类、喹诺酮类） 常规的青霉素类、三代头孢菌素、β-内酰胺酶抑制剂和β－内酰胺抗生素合剂往往对该类细菌无效 正在研究中的特异性AmpC酶抑制剂如BRL42175、Ro47-8284、Ro48-1256和Ro48-1220等虽然体外效果不错，但距临床应用还有一定时间。 ;指所有能明显水解亚胺培南或美罗培南等碳青霉烯类抗生素的一类β内酰胺酶 分别属于Ambler分子分类中的A类、B类、D类酶 。 ;天然来源碳青霉烯酶 嗜麦芽寡养单胞菌的L1酶 获得性碳青霉烯酶（Ambler分子分类） B类酶（金属酶）：IMP、VIM类及SPM-1 A类酶：NMC-A、KPC-1、GES-2等 D类酶：OXA-23至OXA-27、40、48、54 ;嗜麦芽寡养单孢菌;Ａ类酶 分类属于２ｆ型，具有丝氨酸位点，可以被克拉维酸抑制。 包括阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌中由染色体介导的NMC-A、Sme-1～Sme-3、IMI-1酶，以及肺炎克雷伯菌中质粒介导的KPC-1、KPC-2酶、铜绿假单胞菌中质粒介导的GES-2酶。 A类碳青霉烯酶都是青霉素酶 ，对亚胺培南的水解活性强于美罗培南，可以引起青霉素类、氨曲南、碳青霉烯类抗生素耐药 ;Ｂ类酶(金属酶) 金属酶不仅对β-内酰胺酶的抑制剂敏感性差，而且能够水解包括碳青霉烯类在内的几乎所有β-内酰胺类抗生素。金属酶分别属于Ⅲ类和B类酶。 多数金属酶对亚胺培南的水解能力强于美洛培南，但蜡样芽胞杆菌Ⅱ酶和3b中的AsbM1对美洛培南的水解能力更强。 金属酶对氨曲南的水解能力都很弱。 ;D类酶 （OXA酶） 在Bush分群中属于2d类，对苯唑西林的水解活性很强。OXA型碳青霉烯酶对亚胺培南的水解活性较低，对头孢他啶、头孢噻肟、氨曲南水解活性也很弱。 除OXA-23外，其它酶能被三唑巴坦、克拉维酸抑制。 OXA型碳青霉烯酶编码基因可位于质粒或染色体上，或定位在I型整合子基因盒中，具备向其他菌种转移的能力 ; Enzyme ;由于产碳青霉烯酶细菌耐药机制比较复杂，目前尚无可以高效控制该类产酶菌感染的药物，临床治疗方案还需依赖药敏结果进行制定。 单环酰胺类、环丙沙星、庆大