药物设计学第11章课件.ppt

第十一章 基于片断的药物设计 Fragment-based drug discovery FBDD;学习要求： 掌握：基于片段药物设计的基本思路；基于片段药物设计的优 点；片段筛选的主要检测技术；片段优化的常用方法。 熟悉：磁共振检测技术的分类和原理；SAR-by-NMR的原理 和应用；Tether和二次Tether技术的原理；结晶筛选 的研究流程。 了解：基于片段药物设计的发展历史；基于片段药物设计与高 通量筛选的比较；基于片段药物设计的成功实例。;From Leach AR, Hann MM, Burrows JN et al. Fragment screening: an introduction. Mol. BioSyst., 2006, 2: 429-446;苗头和先导物的发现途径;问题的出现; 一般“不敢”去除基团或片断，以免丢失参与结合的原子或基团(即药效团)。 高通量筛选的化合物过于“成熟”，留给后续的结构变换的余地小，导致投入-产出比低。 ;基于片段分子设计的优点(高通量筛选的不足); 片段分子，符合三规则的片段数目的分子量160的含上述原子化合物数为107，筛选的分子（片段库）为103~104 个。发现苗头的几率高。 公司之间的化合物的结构类型相似，筛选靶标相同，易有知识产权之纠葛。 ;2.命中率高 片段分子具有体积小和复杂程度低的特征，理论上更加容易与药靶结合，加上片段筛选技术的灵敏度高，因此具有比较高的筛选命中率。 ; 基于片段筛选的命中率是高通量筛选的10-1000倍。从筛选的质量上看，高通量筛选所得到的活性化合物虽然可能和药靶具有比较高的亲和力，但是当具体到分子中各个子结构，他们很难与对应的药靶活性位点区域有最佳的结合。 分子量比较低的片段分子相对比较容易能和药靶局部区域形成较好的匹配。;;;;高通量筛选; 高通量筛选(High throughput screening，HTS)技术是指以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行试验过程，以灵敏快速的检测仪器采集实验结果数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以千万的样品，并以得到的相应数据库支持运转的技术体系；; HTS具有微量、快速、灵敏和准确等特点。简言之就是可以通过一次实验获得大量的信息，并从中找到有价值的信息。 ;片 断 及 其 特 征;基于片断分子设计的研究方法;1.片段库的建立： 需要考虑三个因素：库容量、化学结构多样性和类药性，类药性符合三规则。 ;Fragment Rule of 3 MW 300 # H-Bond Donor = 3 # H-Bond Acceptors = 3 cLogP = 3（# Rotatable bonds = 3）;2.片段库的筛选： 筛选和识别与靶蛋白弱结合的活性片段 ;由苗头物发展成先导物的性质变化;由先导物发展成药物的性质变化 ;FBDD的背景1;带电荷的基团与受体结合的贡献强于极性基团，极性基 团又强于非极性基团。 ;FBDD的背景2; 当非氢原子数在15个以内，结合能随原子数的增加而线性增高，平均每个原子的贡献为1.5 kcal/mol；超过15个原子后结合能的变化趋于不变，成为非线性变化，这种现象归因为非热力学因素。 Andrews和Kuntz的研究为配体效率概念奠定了基础。 ;配体效率(ligand efficiency, LE) ; 系指配体(苗头、先导物、优化物等)中每个原子对结合能的贡献，在选取先导物和优化过程中是个有用的指标。;计算方法： 首先是将复合物结合常数Kd转换为在温度300K的结合的自由能(ΔG) 。 ΔG ＝-RT.lnKd = 1.37 pKd ΔG除以非氢原子数，得出每个原子的自由能贡献即配体效率，用下式表示： LE = ΔG/N非氢原子 ;配体亲脂性效率; 还可用配体-亲脂性效率指数(ligand-lipophilicity efficiency, LLE)表征先导物和优化的质量。LLE 的定义是 pIC50 (或pKi) - CLogP (或 LogD) ;契 合 质 量; 计算方法是将化合物的非氢原子数归一和标度化