化学药物制剂处方及工艺申报技术要求及案例概念.ppt

化学药物制剂处方及工艺研究申报资料技术要求及案例分析 李 眉中国医学科学院 医药生物技术研究所 ;一. 概 述; 制剂的概念:; 研发中的地位;控制模式的进化;二. 制剂处方研究的技术要求和评价要点;;;;药物剂型设计考虑的因素;药物在体内的行为-药物动力相;制剂“三组分(three components)”： API：特性和缺陷 辅料：性质和局限性 制造工艺：优点和缺点 理化性质：结构、晶型、熔点、溶解度、分配系数、酸碱度、成盐、稳定性;; 重点关注：;1. 剂型的选择要有依据 ;;;;药物的理化性质、稳定性 和生物学性质;; 对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。 目前认为不合理的改剂型： ---溶解性较好的药物，制成分散片 ---溶解性较好的药物，制成混悬剂或干混悬剂 ---溶解性较好的药物制成软胶囊 ;;实例1. 水溶性药物 分散片 或软胶囊;;  实例2：为将难溶性药物制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性的作法:;;对胃肠中酸碱环境不稳定 首过性代谢问题 化学稳定性 物理稳定性：如乳剂，混悬剂 生物稳定性 配伍问题(复方、辅料);;实例1:穿琥宁由粉针剂大输液; 实例2：盐酸多巴胺 葡萄糖注射液 分子中的氨基与葡萄糖的醛基，在高温条件下发生缩合反应； 大输液的高温灭菌可加速缩合反应, 生产过程中为降低有关物质的含量，采取降低灭菌条件则可能带来安全性隐患。 ;实例3：阿法骨化醇 口服溶液剂;生物学特性;药物生物学性质;;实例. 大环内酯类抗生素 肠溶制剂;;;实例：;;实例:盐酸多柔比星注射用粉针及长循环脂质体药代参数的比较;（2）临床治疗的需要;;实例1：酒石酸美托洛尔小针大输液;实例2. 苯海拉明+布洛芬缓释胶囊 ;;;(3) 临床用药的安全性与顺应性;用药的顺应性;实例1: 利巴韦林 口腔崩解片 ;;; ;;实例2:罗格列酮依替膦酸罗格列酮胶囊;实例3:碘化钾片 治疗女性经前期乳腺增生引起的疼痛 ;;实例4：解热镇痛药及抗生素 口腔崩解片;(4)工业化生产的可行性;灭菌安全相关的药害事件;注射剂具体剂型选择原则 无菌保证水平 杂质的控制水平 工业生产的可行性 临床使用的方便性 选择最优剂型; 无菌保证水平的具体考虑 （1）首先要考虑被选剂型可采用的灭菌工艺的无菌保证水平的高低。原则上首选剂型应能采用终端灭菌工艺（F0≥8），以保证SAL≤10-6。 大,小容量注射剂;（2）对于有充分的依据证明不适宜采用终端灭菌工艺（F0≥8）且临床必需注射给药的品种，可考虑选择采用无菌生产工艺的剂型。 粉针剂或部分小容量注射剂 ; 改变上市产品的剂型（粉针剂、小容量注射剂、大容量注射剂互换）原则之一: 无菌保证水平不能降低 。 剂型的选择 　 -----应以尽可能安全为原则，对同一主药，应选择无菌保证水平高的剂型。 ;2. 辅料的筛选要优化; 重点考虑的因素:;(1) 辅料来源的规范性;;《药用原辅材料备案管理规定》正在起草中;《药用原辅材料备案管理规定》草稿几个重要的条款;重点关注---注射用辅料来源的规范;;;（2）辅料使用的安全性;化学药品技术标准----国食药监注[2008]271号;注射剂： 由于注射剂直接静脉给药，对辅料的要求比口服制剂严格得多。 在注射剂处方筛选中，考察主药与辅料是否存在的相互作用，密切关注辅料可能造成的不良反应，即辅料本身的安全性。 所用的辅料必须符合注射要求。应结合具体药物的适应症，了解用法用量、治疗周期，充分考虑辅料的用量依据。 ;;目前注射剂药用辅料使用需要注意的问题 ;实例1:伊曲康唑注射液; 口服给药的安全性--- 羟丙基－环糊精口服给药的安全性较高，在分别给予小鼠、大鼠、狗5000mg/kg，给药时间长达1年。上述试验动物除出现腹泻增加外，没有观察到其它任何不良反应。 但给药时间达2年时，部分大鼠出现胰腺癌。 ;静脉注射的安全性--- 肾毒性：该辅料的已知杂质β－环糊精，先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶