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第二章 受体药理学;受体研究的形成和发展;受体研究的形成和发展;受体的概念;;受体的特性（一）;受体的特性（二）;受体的特性（三）;根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为：;受体理论（一）;受体理论（一）;受体理论（二）;受体理论（三）;受体理论（四）;受体药物相互作用;受体动力学参数（一）;受体动力学参数（二）;受体动力学参数（三）; 作用于同一受体的药物分类;激动药 agonist;激动药分类;（2）部分激动药：与受体有亲和力，但内在活性弱（α 1）， Emax完全激动药。 具有激动剂和拮抗剂的双重特性 单独存在为弱激动剂，与一定量激动剂同时存在时为拮抗剂 可能是由于部分激动药与受体的结合不完全合适，不能诱导产生效应所需的完全构象变化;;二、间接作用激动药 可通过多种间接的方式来增强内源性配体的激动作用，通常这种药物通过增加内源性配体的水平或者延长内源性配体的作用时间 间接作用激动药作用的机制主要有： 抑制分解内源性配体的酶，如新斯的明 刺激神经递质的释放，如苯丙胺 抑制神经递质的重摄取，如三环类抗抑郁药;一、直接作用拮抗药 能与受体结合，具有较强亲和力而无内在活性（α＝0）的药物，本身不产生作用，但可拮抗激动药的效应 有些拮抗药对受体亚型也有选择性 可分为： （1）竞争性拮抗药（competitive antagonist） （2）非竞争性拮抗药（non-competitive antagonist ） ;;;;二、间接作用拮抗药 通过间接的方式来降低内源性激动药对受体的作用 例如利舍平通过抑制囊泡的摄取功能，以致耗尽突触前神经末梢儿茶酚胺递质;受体的类型 ;一、细胞质膜受体;;（一）通道性受体（channel-linked receptor）;;离子通道受体家族的分子结构有很多相似的特点： 由5个亚基组成的寡聚体，形成一个贯穿脂质双层膜的亲水性通道 每一个亚基都有4个疏水跨膜α螺旋（M1-M4） 在M3和M4之间有一较长的细胞内区，此区氨基酸序列高度保守 5个亚基的M2围成通道的壁，N末端和C末端都在质膜的外侧 受体上识别配体并与之结合的位点，门控着离子通道;;nAChR：烟碱型乙酰胆碱受体 GlyR：甘氨酸受体 GABAAR：A型r-氨基丁酸受体 5-HT3R：3型5-羟色胺受体;;;; 乙酰胆碱受体的三种构象 ;（二）G蛋白偶联受体;与通道性受体不同，G蛋白偶联受体均是单一的多肽链，肽链由400－500个氨基酸残基组成 N端位于细胞外表面，C端在胞膜内侧 整个肽链有7个跨膜螺旋区（transmembrance domain，TMI-TMVII），因此也称为七次跨膜受体。 跨膜区氨基酸序列呈高度保守，连接跨膜螺旋的有3个细胞外环（exocellular loop，e1-e3）和3个细胞内环（intracellular loop，i1-i3）;;胞外受体表面包括N末端（长度和序列再不同受体变化很大）、细胞外环及鼓出表面的跨膜区组成，决定了与配体的结合， 胞内受体表面则与G蛋白的激活有关，TMV-TMVI跨膜区之间的胞内环i3较长且长度的变化也较大，是与G蛋白相偶联的区域;G蛋白;;;α亚基具有多个活化位点，包括： 可与受体结合并受其活化调节的部位 与βγ亚基相结合的部位 GDP或GTP结合部位 与下游效应分子相互作用的部位等等 α亚基还具有GTP酶活性：α亚基结合GDP时是无活性状态，而与GTP结合时则为有活性状态，进而可以作用于效应酶。而GTP的水解则又使其返回无活性状态，即G蛋白循环;;β和γ亚基亦有数种，但不及α亚基种类多 在细胞内，β和γ亚基形成紧密结合的二聚体，只有在蛋白变性条件下方可解离，因此可以认为它们是功能上的单体 βγ亚基的主要作用是与α亚基形成复合体并定位于质膜内侧 近年来的研究表明，βγ亚基亦可作用于其下游效应分子 ;G蛋白偶联受体作用模式;The G-protein consists of 3 subunits, a, b and g. b and g are closely associated. Those subunits exist in different types, activating various targets GDP = guanosine diphosphate;The ligand (an agonist) binds to the receptor (R) The a unit interacts with the receptor;GTP (guanosine triphosphate) replaces GDP;The a and bg units activate enzymes Those enzymes produ