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第一章：有机合成设计概论 “有机合成设计”是指在有机合成的具体研究工作中对拟采用的各种方法进行评价和比较，从而确定一条最经济有效的合成路线；合成设计的思想方法和原理也属于有机合成的逻辑学范畴，它包括了对已知合成方法的归纳、演绎、分析和综合等逻辑思维形式，以及对研究中意外出现的结果所作的创造性思维方式。 “有机合成设计”实际上就是有机合成的方法论。 有机合成设计三种策略： 利用新反应的策略 关键是如何将新反应组织到一个合成路线的关键步骤中去 Sharpless－AE反应：不对称环氧化反应 取代咪唑烷作为四氢叶酸的模拟物转移单碳结构： 由原料而定的策略： 关键是如何充分利用原料的结构特征及反应特性 葡萄糖用于白三烯A4的合成： 以L-谷氨酸合成(+) or (-)-Butyl nonoctae 3、特定目标分子的合成策略： 有机合成设计最常遇到的情况，以上两种情况最终都会归结到一个特定目标分子的合成 有机合成的目标分子包括天然的与非天然的有机化合物。 有机合成设计的三个步骤： 对目标分子的结构特征和已知的理化性质进行收集和观察，由此可以简化合成或避免不必要的弯路 角鲨烯：30个碳，具有中心对称性，可以从中间向两边对称合成 前列腺素E2分子中?－羟基酮体系不稳定，因此在合成时应把这一结构单元的形成放在最后几步： ?????????下面颠茄酮合成的例子能很好说明有机合成设计的重要性： ?????????? Robinson, 1947, 3 steps, 90% yield: 目标分子的考察 1、目标分子的结构特征 2、目标分子的化学反应性质 3、类似化合物的合成借鉴 4、目标分子的生源合成途径 目标分子的结构特征： 对称性：可简化目标分子的合成难度 对称二部分的会聚合成 从中心出发的双向合成 a. (+)-ancepsenolide (+)-??onocerin (-)-cylindrocyclophane A： C2对称轴 2、潜在对称性： 有些分子本身并无对称性，但经过反合成转化后可得到一个对称的分子，即具有潜在对称性，同样可以大大简化合成的难度： 地衣酸（usnic acid） 月桔烯碱 3、目标分子的化学反应性质： 目标分子的稳定性： 做反合成分析时，应将分子中不稳定的部分尽量提前考虑，这样在合成时不稳定的部分在反应的最后阶段引入，避免不必要的负反应或增加保护基。 分子内的烯醇醚部分不稳定 青蒿素分子中的过氧键不能耐受还原等反应条件，在合成时也应避免过早引入这一基团： 目标分子的降解物能否再合成回目标分子 Woodward 奎宁的合成： Nicolaou紫杉醇的合成： 4、类似化合物合成经验的借鉴： 柔红霉素配基柔红酮（daunomycinone）最后一步的合成： 由此合成了阿克拉霉素的配基aklavinone： 5、目标分子生物合成途径的借鉴： Stork和Eschenmoser 1955年提出了如下假说： 据此，Johnson等用非酶催化的方法合成了各种甾体化合物 植物黄花蒿中除青蒿素外，还发现了青蒿酸，因此认为青蒿酸是青蒿素生物合成的前体，并据此设计了以青蒿酸为中间体的合成路线，并获得了成功： 第三章：反合成分析 概念及术语： 官能团的分拆 官能团转化（transformation） 多键分拆 重排法 碳环的合成 反合成分析的一般规律 天然产物反合成分析实例 Retrosynthetic (or antisynthetic) analysis is a problem-solving technique for transforming the structure of a synthetic target (TGT) molecule to a sequence of progressively simpler structures along a pathway which ultimately leads to simple or commercially available starting materials for a chemical synthesis. The transformation of a molecule to a synthe