调血脂药及抗动脉粥样硬化药考点归纳.doc

第十九章　调血脂药及抗动脉粥样硬化药降血脂作用，是使胆固醇及甘油三酯含量降低可从三个方面入手：　　1.减少胆固醇的吸收　　2.减少脂类的合成　　3.促进脂质的代谢　　药物分三类：　　1.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类　　2.苯氧乙酸类　　3.其他类　　 第一节　羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 　　作用机制：抑制HMG－CoA还原酶（体内生物合成胆固醇的限速酶），可有效地降低胆固醇的水平，对原发性高胆固醇酯血症的疗效确切。　　本考点学习建议　　1、药物的词干“他汀”　　2、他汀类药物的共同副作用：　　所有他汀类药物均有一定程度的横纹肌溶解副作用。　　3、首先重点掌握洛伐他汀的结构、性质、代谢对活性的影响，其它“他汀”类代表药均与之有关联。　　（一）洛伐他汀　　　　考点：1、结构特征：①多氢萘和六元内酯。　　②有8个手性中心，用右旋（＋）体。　　　　2、性质：①六元内酯环（吡喃环）上羟基氧化生成二酮吡喃。　　②水溶液酸碱催化下，内酯环水解，生成羟基酸，羟基酸是体内产生作用的形式，是代谢生成活性产物的形式（前药）。　　（二）辛伐他汀　　　　　考点：1、是洛伐他汀结构改造得到，结构特征同洛伐他汀，多氢萘和内酯，侧链羧基多一个甲基。　　2、内酯水解开环产生活性。（前药）　　（三）氟伐他汀　　　　考点：1、第一个通过全合成得到的他汀类药物　　2、是用芳环（吲哚）替代洛伐他汀分子中的萘环，并将内酯环打开得到的羟基酸。非前药，直接产生活性。　　3、水溶性好。　　（四）阿托伐他汀钙　　　　（五）瑞舒伐他汀钙（新）　　　　共同考点：1、是全合成的HMG-CoA还原酶抑制剂。　　2、具有二羟基戊酸侧链，非前药，直接产生活性。　　3、不同点：刚性部分阿托伐他汀是吡咯，瑞舒伐他汀是嘧啶。　　4、用途：阿托伐他汀钙用于心肌梗死后不稳定型心绞痛及血管重建术后，瑞舒伐他汀用于经饮食控制不能控制血脂异常。　　小结：构效关系（10条）　　1、按来源不同分两类：第一类从微生物得到的洛伐他汀，半合成的辛伐他汀，均含多个手性中心的氢化萘环（下图环A）。第二类是全合成的氟伐他汀、阿托伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙，均有含氮杂环（下图环B）这三个结构较简单，便于合成。　　2、都具二羟基戊酸（或其内酯环）基本药效结构片段。　　　　　　3、3,5-二羟基羧酸是产生酶抑制活性的必需结构，含内酯的化合物须经水解才能起效，是前体药物（见洛伐他汀）。　　4、3,5-二羟基的绝对构型与洛伐他汀中3,5-二羟基的构型一致。　　5、改变C5与环系之间两个碳的距离会使活性减弱或消失。　　6、在C6和C7间引入双键使活性增加或减弱。当环系为十氢萘时，非双键活性有利；为其他环系时，双键对活性有利。　　7、十氢萘环与酶结合是必需的，以环己烷取代，活性降低　　8、洛伐他汀在羧基侧链2位引入甲基可增加活性。　　9、环B中W、X、Y可为碳或氮，n为0或1（五或六元杂环）。　　10、4-氟苯基与中心芳环不能共平面。 第二节　苯氧乙酸类药物 　　（一）氯贝丁酯　　　　考点：1、酯的结构，无色至黄色的澄清油状液体，有特臭味道。　　2、是第一个临床应用的苯氧乙酸类药物（降低甘油三酯），为前体药物，在体内转化为氯贝丁酸而产生作用。　　3、不良反应较多，如致心律失常作用，死亡率高，现已少用。提供了一个发展苯氧乙酸类降脂药的先导化合物。　　（二）非诺贝特　　　　考点：1、与氯贝丁酯结构的区别，是增加苯甲酰和甲基。　　2、体内代谢生成非诺贝特酸起作用。　　（三）吉非罗齐　　　　　　考点：1、非卤代的苯氧戊酸衍生物（非酯类）。　　（说明对位取代及氯不是必需的）。　　2、显著降低甘油三酯和总胆固醇。　　小结：苯氧乙酸类的构效关系　　　　1、基本结构为芳基和脂肪酸两部分，异丁酸结构是产生活性的重要基团，异丁酸的羧基也可以酯的形式存在。　　2、芳基部分保证了药物的亲脂性，并能与蛋白质链的某些部分互补。　　3、大部分在苯环对位都存在氯。第十九章 调血脂药及抗动脉粥样硬化药一、A 1、以下药物属于天然的HMG-CoA还原酶抑制剂是 A、洛伐他汀 B、辛伐他汀 C、氟伐他汀 D、普伐他汀 E、阿托伐他汀 2、洛伐他汀结构中什么基团能发生氧化反应，生成吡喃二酮衍生物 A、氢化萘环 B、吡喃环 C、内酯环上的羟基 D、丁酸侧链 E、内酯环被氧化 3、与洛伐他汀叙述不符的是 A、结构中有多个手性碳原子，有旋光性 B、对酸碱不稳定，易发生水解 C、易溶于水，不溶于氯仿和丙酮 D、为HMG-CoA还原酶抑制剂 E、结构中含有氢化萘环 4、属于HMG-CoA还原酶抑制剂