Caco2与口服药物的吸收要点.ppt

对于吸收慢且不完全的药物, 体内吸收速率约为Caco-2体外模型吸收速率的30~ 80 倍 , 原因有: 1. 药物的体内和体外细胞旁路渗透系数的差异； 2.体内和体外实际吸收面积的差异。 Caco-2细胞及体内肠细胞的比较 药物的吸收转运机制研究 Caco-2细胞模型可以同时测定药物的双向转运通过参数计算确定药物的吸收转运机制。 1.若在整个浓度范围内( 于漏槽条件下) 的Papp值恒定, 则被动扩散为主; 2.若P Caco-2 ( B→ A) 与P Caco-2(A →B) 相同, 则也可确定被动扩散为主; 3.若PCaco-2( B →A) / P Caco-2( A→B) 1.5, 则提示可能存在主动转运机制; 4.P 糖蛋白和多药耐药相关蛋白是Caco-2细胞上2 种主要的转运蛋白, 发挥外排泵的作用, 能将细胞内物逆浓度梯度转运至细胞外 Caco-2在研究口服药物吸收中的应用 Caco-2在研究口服药物吸收中的应用 （1）药物制剂处方组成透膜性和黏膜毒性的评价 （2）药物吸收过程中相互作用的预测 （3）药物的化学结构和体内转运间关系的研究 （4）药物肠吸收限速因素的揭示 （5）药物代谢稳定性的估计 （6）肠腔 pH 值对药物吸收影响的评价 一、药物制剂处方组成透膜性和黏膜毒性的评价 1、药物经 Caco-2细胞单层转运过程中 测定 TEER 值：检查细胞单层的完整性 测定Papp 值：考察其透膜性 2、当药物影响细胞单层的完整性时 跨膜电阻值的下降 揭示上皮细胞黏膜毒性 一、药物制剂处方组成透膜性和黏膜毒性的评价 3、 制剂处方中的辅料 用于影响制剂物料的性能 改善药物制剂质量 判断辅料对小肠上皮完整性产生的影响 由于 Caco-2细胞模型与小肠上皮细胞类似, 评价方式如下： （1）考察各种处方组成对于药物转运的影响： P app 值的大小 （2）评价处方组成对上皮细胞黏膜的安全性： 表现为跨膜电阻值和转运漏出标志物（如甘露醇）Papp 值的变化 ?当跨膜电阻值下降而 Papp值上升时, 可以证实处方对 Caco-2细胞完整性有不利作用。 ?当药物从细胞模型上移走后, 以跨膜电阻 TEER 作为时间t的函数, 可以判断此作用是否可逆。 一、药物制剂处方组成透膜性和黏膜毒性的评价 1、载体介导的主动转运的药物 其吸收过程中载体的饱和 显著地影响药物的生物利用度 2、联合用药时 增加了药物之间互相竞争酶、 载体或外排泵的可能性 导致单独给药与联合用药时 生物利用度出现较大差异 二、药物吸收过程中相互作用的预测 1、这种与药物吸收有关的相互作用，可以在 Caco-2细胞模型中进行研究和估计 2、与药物吸收有关的相互作用来源：特定药物重复给药后对代谢酶、 载体、 外排泵等的诱导作用 当药物通过经细胞转运途径吸收时 外排载体( 如 P 糖蛋白) 成为药物吸收的一个重要生化屏障 将进入细胞内的药物外排从而减少了药物的吸收 二、药物吸收过程中相互作用的预测 成为口服药物生物利用度低、 个体差异大的一个重要因素 PS.具有这种 P 糖蛋白底物性质的药物分子在与P糖蛋白抑制剂合用时, 其透过细胞膜吸收的程度将增强( 表示为Papp值的增大) 。 例子： （1）维拉帕米和红霉素等：通过抑制 P 糖蛋白提高非索非那定、 他林洛尔和地高辛的吸收度。 （2） 这类药物分子与 P 糖蛋白诱导剂合用时, 其吸收程度将有不同程度的降低,。 （3）利福平对 P 糖蛋白的诱导作用则显著降低了他林洛尔及地高辛的吸收。 二、药物吸收过程中相互作用的预测 结论：Caco-2细胞中存在与小肠上皮细胞相同的各种运动系 统、代谢酶, 因此可以作为研究药物相互作用的体外模型。 例子： （1）一系列用于减肥的 1, 5 苯二氮 类化合物( CCK A 受体激动剂) , 其化学结构和吸收转运间( 表现渗透系数Papp ) 具有较强的相关性: （式中 n 为氢链数目, S 为表面积, E 为溶剂化能。） （2）有实验证明, 增加药物亲脂性可较大幅度的提高母体药物的膜通透性。 三、药物的化学结构和体内转运间关系的研究 结论： 化学结构对小肠吸收的影响, 可大大促进有效口服药物的发现。 应用化学结构方面的信息( 如油水分配系数、 氢键数、偶极矩和分子表面积等) , 可以提高药物命中率, 合成具有较好生物利用度的药物。 三、药物的化学结构和体内转运间关系的研究 通常, 当不溶性或难溶性药物吸收困难时, 如何增