制药工艺第四章幻灯片.pptVIP

第四章 手性药物的制备技术 ⊙概述 ⊙外消旋体拆分 ⊙前手性原料制备手性药物 ⊙利用手性源制备手性药物 内 容 在分子水平上，生物系统是由生物大分子组成的手性环境。 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。 各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。 我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求。 近数十年来发现了许多特异性的催化剂，使不对称有机合成蓬勃发展，能选择性地导向一种对映体的产生；另外，随着现代分析技术的进步，手性分离方法也不断涌现，技术上使供应单一手性药物成为可能。 由于D/L构型表示法与表示旋光方向的d和l容易混淆，且意义不甚明确，目前多限于糖和氨基酸的立体化学命名。 对映体在对称的环境中，物理化学性质完全相同；但在非对称的环境中，例如在偏振光中，对映体对偏振光面旋转方向相反；在生物系统中与酶或受体相互作用时，由于蛋白质分子的非对称性，与对映体的识别方向和结合位点不同，导致生物活性的差异。 非对映体之间，彼此属于不同结构的化合物，所以物理化学和生物学性质均不相同。 1850 六、手性药物与生物活性之间的关系 1、手性药物与受体 2、手性药物与生物活性之间的关系 阿替洛尔 （ER:12） 普萘洛尔 (ER:130) 美托洛尔 （ER:270） 均以外消旋体给药 β受体拮抗剂 （二）两个异构体有完全相反的药理作用 （三）一个异构体有毒或有严重的副作用 （四）两个异构体存在不同的性质的活性，可开发成两个药 （五）两个异构体活性不同，合并用药有利 茚达立酮 ⊙概述 ⊙外消旋体拆分 ⊙前手性原料制备手性药物 ⊙利用手性源制备手性药物 内 容 第二节 外消旋体混合物 外消旋体化合物 外销旋固溶体 具有一定光学纯度的立体异构体的纯化 分离精制其它方法得到的具有一定ee值的混合物。即两种对映体的含量不等。 P107 M M’ 对外消旋混合物，总是可以结晶得到两个对映体。 对外消旋化合物，则对起始组成有要求。当两个对映体组成在深红色线区域内时，无法纯化，因为在当组成处于该区域时，不同构型的分子间作用力将大于同种构型分子间的作用力，结晶只能得到等量共存的外消旋体。而在蓝色线区域时，因同种构型的分子间作用力大于不同构型的分子间作用力，故结晶可得到某种纯的对映体。 非对映体结晶法 n盐 p盐 溶解度差异变大 (d)-A-(l)-B (l)-A-(l)B 外消旋酸与光学纯的碱；外消旋碱与光学纯的酸 形成非对映体盐，物理化学性质差异增大，可方便分离得到两种盐，然后解离脱掉拆分剂（即光学纯的碱或酸）。 P108~112 拆分剂的种类 (D,L)-PG (L)-PG-(+)-CAS (D)-PG-(+)-CAS (D)-PG (+)-CAS (L)-PG (+)-CAS (D,L)-苯甘氨酸两个对映体分别与(+)-樟脑磺酸形成两个非对映体盐，结晶分离出两个非对映体盐后，分别水解回收再利用樟脑磺酸，与此同时分别得到苯甘氨酸的两个对映体，其中(L)-苯甘氨酸外消旋化后再行拆分。 苯甘氨酸 (+)-樟脑磺酸 p111 非对映体盐 例 3 三、色谱拆分法 色谱拆分法 气相色谱法 液相色谱法 超临界色谱法 毛细管电泳法 手性试剂衍生法 直接色谱拆分法 手性流动相添加剂法 手性固定相法 P118~119 手性固定相(chiral stationary phase)法 Chiral Stationary Phase 两对映体与手性固定相的作用强度不同，据此得以分离两对映体。 Pulse Feed Mobile Phase 目前已开发和应用的CSPs 1.蛋白质类键合相； 2.多糖衍生化手性固定相； 3.Pirkle刷型手性固定相； 4.环糊精手性固定相； 5.配位基交换型手性固定相； 6.手性分子烙印固定相； 手性溶质在手性固定相提供的不对称环境中，由于空间构型不同，其与固定相的活性吸附点之间的相互作用强度存在差异，据此实现手性溶质的分离。 手性识别机理（1）----三点作用原理 手性识别机理（2）----手性空穴与包容 操作不连续 固定相利用率低，产率较难提高 流动相消耗大，产品高度稀释，蒸发回收能耗高 手性固定相法的优缺点 拆分范围广，如多糖衍生化手性固定相，可拆分90%的手性物质。 可实现大量制备，开发速度快。 移动床(moving bed)色