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第11章 抗生素（Antibiotics） 制药工程教研室 抗感染药物 一、定义：用于治疗病原性微生物（细菌/真菌/病毒/ 寄生虫等）引起的感染疾病的药物。 二、分类： 细 菌：β-内酰胺类、大环内酯类 真 菌：咪康唑、酮康唑 病 毒：阿昔洛韦 寄生虫：青蒿素、阿苯达唑 1、按病原性微生物 2、根据来源 天然： 大蒜中大蒜素 黄连中的黄连素 海洋鱼中的鱼素 人工合成： 微生物发酵 半合成——阿莫西林等 全合成——氯霉素、喹诺酮类 动植物提取 三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位 1、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是 影响人类健康的三大疾病 2、感染药物临床应用 术后预防 感染疾病治疗 基础疾病引发的合并感染 4、药物研发及市场份额 91—00年全球上市新药441个 其中抗感染药103个，占23%；心血管68个，占15%；抗肿瘤及辅助药57个，占13%；神经、精神系统54个；消化系统30个。 1、抗生素（Antibiotics）是指由各种微生物（细菌、真菌、放线菌属）产生的，或用化学方法合成的，在小剂量的情况下对各种病原微生物有强烈的杀灭、抑制作用，对宿主不会产生严重的毒性。 2、特点：由生物体产生或人工合成 低浓度 有机物质 对他种生物体有抑制作用 3、名称演变：抗生素——抗菌素——抗生素 60-70年 80年后 4、作用 抗 菌：真菌、细菌 抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌 抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类） 治疗阿米巴痢疾 心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用 他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生 刺激植物生长：赤霉素 5、分类 按抗生素的抗菌谱----适合临床用药 按抗生素的化学结构 作用机制 作用机制 11.1β-内酰胺类抗生素(β-Lactam Antibiotics) 11.1.1 ?-内酰胺抗生素的分类 基本结构：分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环 ★是该类抗生素发挥生物活性的必需基团 ★和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用 抑制细菌的生长。 ★因β-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学 性质不稳定易发生开环导致失活。 ?-内酰胺抗生素的结构特点 分类：经典结构药物 两者结构特征及性质比较 均含COOH，酸性、与碱可成盐 C6 氨基侧链R改变， 活性不同 五元氢化噻唑环 抗菌谱窄 六元部分氢化噻嗪环 C7氨基侧链及 C3 R改变， 活性不同、药代不同 抗菌谱广 非典型结构药物 β-内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制 β-内酰胺环水解开环 过敏反应 β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性 外源性过敏原主要来自β-内酰胺类抗生素在生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质； 内源性过敏原可能来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白，青霉噻唑多肽，青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。 青霉素在临床使用时，对某些病人易引起过敏反应，严重时会导致死亡。 11.1.2青霉素类抗生素 A：6-位酰基侧链 B：6-氨基青霉烷酸 青霉素类结构组成 6-氨基青霉烷酸 （6-aminopenicillanic acid） 四氢噻唑环 β-内酰胺环 6-酰胺侧链 11.1.2.1天然青霉素 来源：霉菌属的青霉菌发酵液中提取 天然青霉素有7种G、V、N、K、X、F等 构型：2S，5R，6R 青霉素 Benzylpenicillin 化学名： (2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-(2-苯乙酰氨基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸((2S，5S，6R)-3，3-Dimethyl-6-(2-Benzylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0] heptane-2-carboxylic acid)。青霉素G(Penicillin G)。 Penicillins的性质 Penicillins类化合物母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大 结构中β-内酰胺环 中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂 青霉素的化学性质及特点 碱性条件下 对稀酸不稳定，发生重排 对强酸不稳定，重排 β-内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、胺不稳定，β-环开裂、活性降低或消失 遇胺醇不稳定 11.1.2.1半合成青霉素(semi-synthe