第八章有机合成路线设计汇总.ppt

第八章 有机合成路线设计 8.1 有机合成路线设计步骤 8.2 分子的切断与合成路线设计 8.3 切断程序常用技巧 8.4 判断切断好坏的标准 8.5 合成路线设计中的其它技巧问题 8.6 计算机在合成中的应用简介 8.1 有机合成路线设计步骤 合成路线设计中的三个基本问题 第一，碳骼的建造。原料的碳骼并不一定能满足需要合成的目标分子碳骼要求，要在设计合成路线时，首先考虑增长碳链或增加支链，在某些情况下需要缩短碳链，要考虑构成新的碳链以满足目标分子的要求，是合成设计的中心问题，较难解决的问题。 第二，反应基的组合。通过官能团的变化，即“搭桥”来实现。要考虑哪些官能团能通过什么样的反应来构成目标分子。 第三，立体结构。在考虑碳骼构成和设置官能团的时候，必须注意安排好立体结构，以满足目标分子的要求 有机合成路线设计的基本步骤 围绕解决上述三个问题，合成路线的设计有各种思考程序。目前最常用的是由目标分子决定的反合成分析法或逆合成法。这是一种基本的有一定规律可循的逻辑推理思维方法。可以表示为： 目标分子的切断是为了推出反应的中间体以及起始物。一个分子有不同的切断方法，推出不同的中间体和起始物。 切断不是盲目的，是有标准来判断切割的好 坏，上述分子显然只有d切断是最有利的。 在目标分子与经不同途径推导出的各种起始原料之间画出如下的“树状”关系。 准则：帮助去修剪“合成树”，删去不好的枝条，留下一、二个有用的干枝，最终设计出一个合理的合成路线来。 合成方向的审查:确定反应;除去有矛盾的步骤。 用a法合成，硝基苯不能发生付克酰基化反应。 b法中由于—OCH3基比—CH3基显示出更强的 邻、对位定位效应，付克酰基化反应发生 在—OCH3的邻位，b是可行的。a法应予排除。 中有两种切断，但b切断比a切断好，因为该切断给出容易实现的碳正离子和碳负离子，它们都比较稳定，容易得到： 好的切断，除了有合理的反应机理外，还要使 切断后得到的合成子能最大程度的简化。 如切断有几种可能时，应选择合成步骤少、产率、 原料易得的方案。 目标分子按照b切断所得到的起始原料比a切断更容易得到 ③审查关键反应。合成中有可能有一步或数步反应比较困难，条件难控制、产率低、中间体难获得、产物复杂等，是整个工作成败的关键。做整体审查时，找出关键性中间体、反应、拟出初步解决方案。 脱氧三尖杉碱 三尖杉碱 但据文献报导，Roformataky反应可用来 合成β-羟基酸酯。 仿照这样的方法来解决三尖杉碱合成问题， 获得了成功。 ④辅助基团的加入或除去（致活、阻碍、保护等） 合成中常会碰到基团之间相互干扰反应部位的选择，某些基团反应活性过大或过小等问题。需要采取一些控制措施，有时要把一些基团保护起来，有时要导入一些基团而使欲反应基团活化或致钝，有时则导入基团占据某些位置而起阻塞作用等，待欲发生的反应结束后，再把这些控制基团除去，从而达到反应的选择性、定向性的目的。 例如：合成 合成路线的选择 （1）成功几率依据是：a.具有稳定的中间体。 b.可靠的反应。 c.采用多线策略。 d.关键反应应该尽早出现，这样愈易成功。如通过较长的合成路线后，才达到关键反应，关键反应一旦失败，就会造成人力、物力的极大浪费。 （2）经济核算 a.反应产率高，原料便宜易得，反应条件温和，溶剂易操作等。 b.合成步骤少，则花费时间短，节省人力物力。 c.根据不同合成反应，选择直线式路线或收缩式路线。 （3）创造性 （4）三废排放量少，对环境污染小。 8.1.2.4 合成效率的选择 合成的经济因素是衡量合成的效率效益的主要指标,主要在于每一步反应的原料价格、时间和收率 （1）直线式路线法： 一步一步地进行反应，每一步增加目标分子的一个新部分. 特点：反应步骤多、原料损耗大，多步合成的总收率很低。如果另有一些活性官能团必须携带着，而通过很多步骤不发生变化，是很难做到的。一般来说，只适合简单分子的合成。 A→B→C→D→E→F→G→H→I→J→K→L→M 若每步产率都是90% ，则合成总产率为34.9%。 （2）收缩式路线法 先合成较大的中间体，然后将合成的中间体进行反应，减少了步骤，提高了产率 即使其中一个合成不顺利，对整个合成路线影响不太 大。适合复杂分子合成的步骤多、路线长的反应 例如真菌代谢物曲伯利酸（trispricacid）的合成： a法较b法更易导致收缩式合成。但也要注意，只有当 其它情况都相同时，收缩式合成才比直线式合成为佳。 8.2 分子的切断与合成路线设计 转换：在合成方向上，结构或功能团的变化用来表示转 换方向 切断：将分子一个键断开，使其变成一种可能原料 合成子：切断后所得出的概念分子碎片 合成等价物：一种能起合