A溶出试验简介研究.pptx

溶出度试验 文静 2014年8月 溶出覆盖到每个领域 溶出——三组因素相互作用 引言 溶出度试验需要了解： —历史展望 —治疗窗是否狭窄 —体内释放 —现代溶出度试验的开始 药物吸收 —从释放技术人员角度看溶出 崩解 1934年瑞士药典第一次收载了片剂的崩解试验 1950年崩解成为了USP的官方方法，USP14 为什么做释放量？化学特性不能说明整个事件 那个更好？ 一个片剂含量是100%，释放出的原料药为50% 一个片剂含量为90%，释放出的原料药为100% 为什么做释放度？ 质量控制 —两个片剂有相同的合格的含量和含量均匀度，但是片1在20min内释放量为90% 片2在20min内释放量为60% 一篇历史性的文献 我们真正应该关注的？ 理想模式是找到一种模型，要么从物理学要么从数学软件角度能够预测制剂在肠胃中的释放过程。 尽管现在又很多模型，但我们真正实现这一目标还很远。 释放过程 崩解—释放模型 释放过程 固体物质的释放是一个多样化的发生在两项之间过程。 它是在固体表面的反应，分为以下两个步骤： 1.相互关联的化学物质扩散到表面 2.吸附在表面 3.表面产生反应 4.表面进行解吸附 5.化学药物从表面扩散 第一个溶出试验 早期研究 1903，Bruner and Tolloczko证明溶出速率取决于： —化学结构 —固体的物理结构 —暴露于溶出介质中的表面积 —搅拌速度 —溶出温度 —溶出仪器的整体设计 溶出速率方程（Noyes-Whitne方程） 常数K包括与实验条件相关的各种因素，例如搅拌速率 —速率与Stagnant Layer Gradient（Cs-Ct）、扩散系数D、表面积S成正比 —速率与膜厚度成反比 W/S（每单位体积释放的质量）与t（min）的比值随着Ct趋近于Cs趋近于0 Fick第一定律（扩散） 扩散作用的驱动力是立体的 根据Fick第一定律，浓度梯度为 —固体物质的扩散作用由最慢的反应阶段控制，这个阶段是指固体表面的溶解和水合物的扩散 扩散作用运输已溶解物质通过薄的扩散层。在这个扩散层里，已溶解物质的浓度从固体表面的饱和浓度（Sc）增加到大部分溶液中的富集浓度（C） /view/3065444.htm?fr=aladdin Fick定律 搅拌速度的影响 在扩散层模式下，随着搅拌速度的增加滞留层越厚 溶出装置的早期发展 旋转瓶 1958年-旋转瓶方法用于缓释剂的研究 二十世纪六十年代仪器1和2的发展 认可：尽管崩解是一个批判性的过程，但溶解性对生物利用度是至关重要的 USP承认有必要做标准的溶出试验，然后开始尝试各种各样的篮法和搅拌装置 BP v USP 使用默认的搅拌器比较浆法和篮法 器形 溶出已经发展40年了 1970年，USP18编入了第一个官方的固体制剂溶出试验—转篮法，收录了20个各论。 —1970年，12个各论 —1980年，60个各论 —1980年，462个各论 —2007年，超过600个各论 USP溶出仪器 仪器1—篮法（37℃） 仪器2—浆法（37℃） 仪器3—往复筒法（37℃） 仪器4—流通池法（37℃） 仪器5—浆蝶法（32℃） —透皮吸收制剂，用仪器2的浆和容器，再使用不锈钢的磁盘支撑住仪器底部的透皮给药 仪器6—圆筒法（32℃） —透皮吸收制剂，用仪器1的装置，仅用不锈钢的圆筒替代篮法的转轴 仪器7—往复支架法 —用于透皮吸收制剂和各种各样的制剂 溶出试验在制药中的作用 药典试验仪器 影响试验的各种因素导致USP、EP、JP的相通性 校准，化学方面或者机械方面 让人又爱又恨的自动化设备 仪器（方法） 浆法或篮法 浆法VS篮法 浆法的劣势 不能检测漂浮的制剂 不能检测有黏着性的制剂 不同的操作者使用的持有胶囊的螺旋不同 缺陷的仪器装置可能导致崩解得片剂不分散，这就导致试验的不可重复性 篮法的劣势 机械稳定性不好 不便于观察溶出现象 崩解和溶出的相互作用（崩解越慢的制剂使用更剧烈的搅动，然后使溶出增加） 由于不充分的搅拌和搅动导致大多数液体有不好的均匀性 对外部振动，离心作用挡板的存在例如温度计和采样管敏感 试验完成后设备的清洗不方便 统一 ICH参考了三部药典：USP. Ph. Eur. and J.P. 个别的药典例如BP参考的是Ph. Eur. 溶出杯和桨基本是统一的 J.P.在篮法的筛孔尺寸上有微小差别 三部药典用了不同的装置来沉降制剂产品 沉降蓝的统一 欧洲药典：“仅用一个小的，松散的不与制剂反应的材料旋转成螺旋线，然后用它依附于制剂要不然制剂会悬浮起来” ICH Q4—没有完全统一 1.（2.1.1）互换性的宣言适用于