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川芎嗪的化学、药理与临床应用 许海燕 09药剂一班 学号：048009105 摘要 川穹嗪（ligustrazine）异名川穹嗪1号碱，化学名2,3,4,5-四甲基毗嗪，简称为四甲基毗嗪（tetramethylyrazine-TMP），我国首先从常用的中药川穹根茎中分得四甲基毗嗪【1】。药理研究证明川芎嗪具有扩张血管，增加冠脉血流及脑血流，抑制血小板聚集和降低血小板活性等作用，为一个钙拮抗剂。临床上已广泛应用于治疗缺血性心脑血管疾病及慢性心衰、肾衰等并取得了良好的疗效。 【关键词】 川芎嗪；药代动力学；药理作用；临床应用 【前言】 川芎嗪是著名活血化瘀而兼理气功用重要川芎的一种生物碱，近二十余年来，经我国城乡在临床上广泛的应用，历久不衰。全国各地不少医疗科研单位陆续发表有关论著，揭示川芎嗪的药理作用，临床适应症也得到进一步的增加，已被列入公费医疗用药。 第一章 川芎嗪的化学 1.1 川芎嗪的结构 本品为无色针状晶体，MP80～82℃（显微熔点仪，毛细管封闭法测定）。具有特殊气味，有吸湿性，易升华，易溶于热水，石油醚。溶于氯仿，稀盐酸，微溶于乙醚。分子式为C8H12N2，分子量为136。 1.2 川芎嗪的合成方法 （1）丁炔醇路线；（2）氨基丁醇路线；（3）丁二醇路线；（4）丁二酮双肟路线；（5）β-溴代乙酰丙酸和氨置反应管中，热至120～130℃得四甲基毗嗪；（6）丁酮路线 1.3 川芎嗪的衍生物 2-甲氨基-3,5,6-三甲基吡嗪，氘代川穹嗪 第二章 川芎嗪的药代动力学 2.1 川芎嗪的吸收 可自胃肠道很快吸收入血，口服给药1小时药物吸收率可达40%—50%左右。TMP吸收进入肝脏后，可通过胆汁排泄途径进入消化道，被小肠及大肠上皮重吸收，形成肝肠循环。 2.2 川芎嗪的体内分布 3H-川穹嗪放射自显影研究表明【2】，川穹嗪主要分布于脾脏、胆汁、大脑、肾脏、小肠等器官。TMP可较持久而稳定地存留于大脑内，提示大脑是其重要的靶器官之一【3】。 2.3 TMP在体内的药代动力学 TMP的药代动力学特征符合开放式二房室模型，具有一定的个体差异【4】，属于一级消除动力学【5，6】。TMP为中等水平的血浆蛋白结合率药物，并在一定浓度范围内其血浆蛋白结合率与药物浓度无关。 2.4 TMP的体内代谢及生物转化 TMP主要在肝内代谢，肝灌流研究也证明它主要通过氧化反应在肝内代谢【7】。TMP的甲基羟化物及羫化物是TMP的主要代谢产物，而且随TMP给药量增大，代谢谱渐趋复杂多样。 2.5 TMP的排泄 TMP在体内排泄迅速，不易蓄积，它的消除不以原行药排泄为主要途径。另外，TMP尚可通过肝肠循环经胆汁排泄途径进入消化道，但大多数被小肠上皮重吸收入体内。 2.6 川芎嗪的构效关系 砒嗪母核是决定川穹嗪药效作用的重要结构部分，所连接的四个取代基可能主要影响药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄。从上述构效关系的分析，对川穹嗪的结构改造侧重于2位甲基改造。 第三章 川芎嗪的药理作用 3.1 对心、脑血管系统的作用 3.1.1 对心、脑血管系统的作用 川芎嗪对离体心脏有明显的抑制作用，但对整体动物表现为强心作用。离体和在体心脏的反应差异，提示川芎嗪对神经系统可能有一定的作用。有人认为川芎嗪是通过兴奋心脏β-受体尔掩盖其钙拮抗效应对心脏的负性影响，实现其正性肌力和心率作用。 3.1.2 对心肌细胞电生理及心电图的影响 3.1.3 对心肌缺血和心率失常的作用 电镜观察表明川芎嗪对心肌细胞线粒体有一定的保护作用，因此认为川芎嗪对心血管组织的药理和电生理作用，与钙拮抗剂相似【8】 3.1.4 对冠脉流量的影响 川芎嗪具有扩张冠脉、增加冠脉流量的作用。它能拮抗内皮素-1的冠脉收缩效应，防止心肌缺血的发生。 3.1.5 对血管和血压的影响 川芎嗪能扩张血管、降低血压。其扩张血管、降低血压的机制与拮抗钙离子有关，体外实验证明，对去甲肾上腺素、氯化钾、氯化钙和内皮素-1引起的离体胸主动脉条收缩有明显的作用。 3.1.6 对微循环的影响 川芎嗪改善微循环的作用除直接作用与血管平滑肌外，还可能与通过升高血浆中的前列环和降低血浆中的内皮素水平、使血管平滑肌舒展、微血管扩张有关。 3.1.7 对脑循环的作用 川芎嗪通过抗氧化，抑制自由基反应造成的脂质过氧化而降低LPO含量，保护Na +,K+ -ATP酶功能而发挥抗脑缺血再灌注损伤。 对血液系统的影响 3.2.1 抗血小板作用 其作用机制（1）调节TXA2-PGI2系统（2）对血小板内cAMP含量的影响（3）对Ca2+的影响（4）对PI代谢的影响 3.2.2 抗血栓形成作用 川芎嗪对血栓形成有明