2中枢神经系统药物-1-2014程序.ppt

吗啡6位醇羟基 异可待因 R = Me 5倍 6-乙酰吗啡 R = Ac 4倍 2）C环的修饰 将吗啡结构中7、8位双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮称为氢吗啡酮（Hydromorphinone），镇痛作用为吗啡8~10倍；将氢吗啡酮的3位羟基甲基化得到氢可酮（Hydrocodone）。 在氢吗啡酮分子中14位引入羟基称为羟吗啡酮（Oxymorphone）镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大；将羟吗啡酮的3位羟基甲基化得到羟考酮（Oxycodone） 氢吗啡酮 羟吗啡酮 (Hydromorphinone) (Oxymorphone) C环的修饰 羟吗啡酮, R = H, 镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大； 羟考酮, R = Me 3）从蒂巴因的结构修饰 以蒂巴因（天然阿片的成分之一）为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder反应，生成的化合物，其镇痛作用与吗啡相当 从蒂巴因的结构修饰 结构改造药物 二氢埃托啡 丁丙诺啡 蒂巴因 构效关系 3-位醚化，活性降低，成瘾性也降低 6位醚化，活性增强，成瘾性也增加 C环结构改变，活性增加，但成瘾性也增加 14位引入羟基，镇痛活性增加，但镇咳活性减少。 4）吗啡的N-CH3 吗啡的N-CH3去除后活性丧失； 将吗啡的叔胺改成季铵盐后，活性显著降低； 用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代活性降低，只有N-β-苯乙基去甲吗啡（N-β-Phenylethylnormorphine）镇痛作用约为吗啡的14倍。 用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由激动剂转成为拮抗剂。 激动剂转成为拮抗剂 临床上用于吗啡类药物中度的解救。纳络酮是吗啡受体的拮抗剂，是吗啡类药物中毒的解毒剂。临床上主要用于麻醉药过量的解毒剂 盐酸纳洛酮　 Naloxone Hydrochloride 构效关系 N-被大基团取代，可变为拮抗剂 烯丙吗啡 镇痛极弱，对抗吗啡的各种作用 纳洛酮 阿片受体完全拮抗剂，可用吗啡中毒的解毒 构效关系---阿片受体模型 (Models of the Opiod Receptor) ①具有一个碱性中心。此碱性中心在生理pH下部分解离后带有正电荷，与受体表面的阴离子受点缔合。 ②具有一个平面的芳环结构与受体的平坦区，通过范德华力相互作用。 ③烃基链部分（吗啡结构中C15／C16）凸出于平面，正好与受体的凹槽相适应 － a. 阴离子受点 b. 适合芳环的平坦区 c. 凹槽 a、三点结合的受体模型 从受体模型和镇痛药分子的构效关系可知至少有以下几个药效基团： Agonist Antagonist 14-Hydroxy Antagonist － A B C D 埃托啡 PEO b、 四点结合的受体模型 A 亲脂部位 B 负离子部位 C 凹槽 D 亲脂部位（适合芳环的平坦区） 6 作用机制 1） 存在阿片受体的证明 1971年Goldstein首先用放射受体结合法证明脑内有特异性的阿片结合。1973年三个不同的实验室(Simon，Snyder，Terenius)用高比活性的标记阿片物质各自证明了脑内阿片受体的存在。此后放射受体结合便成为研究阿片受体的重要手段。 2） 阿片受体的多型性 通过对整体动物、离体器官以及阿片受体的放射受体结合试验的研究，现比较清楚的阿片受体的亚型有四种：?、?、?和?型。每种都有多个亚型 ?--主要介导镇痛、呼吸抑制、欣快 ?--主要镇痛、利尿、镇静 ?--主要调控痛觉与呼吸作用 ?受体亚型 发现?受体具有可能微小差别的二种亚型?1和?2 ?1受体为纯镇痛受体 ?2受体与一些副作用有关 如呼吸抑制作用等 寻找专属性的?1受体激动剂，有可能发现高效非成瘾性的镇痛药 选择性κ受体激动剂 目前一些κ受体激动剂如镇痛新，由于其对κ受体结合选择性不高，在与κ受体结合的同时，也能与?受体结合，产生致幻等副作用 寻找专属性的κ受体激动剂，有可能发现高效、低毒的非成瘾性镇痛药 人工合成镇痛药---盐酸派替啶 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 又名度冷丁(Dolantin) 发现 研究解痉药阿托品时发现 比较发现，哌替啶是吗啡结构的简化 进而推动了合成类镇痛药的发展 4-苯基哌啶类---哌替啶 4-苯胺哌啶类---芬太尼 特点 化学结构可看作吗啡A、D环类似物，虽为酯类药物，但由于4-苯基的空间位阻效应，水溶液短时间煮沸不致水解。 哌替啶为μ激动剂，镇痛作用弱于吗啡（1/10），维持时间短。 耐