蛋白质工程专题-蛋白质折叠病概念.ppt

蛋白质工程专题 --与蛋白质有关的疾病 “分子病”--由于基因突变造成蛋白质分子中仅一个氨基酸残基的变化就引起的疾病 。 “折叠病”--蛋白质分子的氨基酸序列没有改变，只是结构或者构象改变引起的疾病。 常见分子病 镰刀状红细胞贫血症 先天性缺陷型糖尿病 镰刀状红细胞贫血症 原因：患者的血红蛋白（用Hb-S 表示）与正常人的 血红蛋白（ 用Hb-A 表示）相比，在574个氨基酸中 有两个氨基酸的差异而引起的。 病人的血红蛋白分子的β-链的第六位为缬氨酸 β-链N端的氨基酸排列顺序： Hb-A　缬-组-亮-苏-脯-谷-谷-赖- Hb-S　缬-组-亮-苏-脯-缬-谷-赖- 1 2 3 4 5 6 7 8 先天性缺陷型糖尿病 机 理： 胰岛素分子中B链第24或25位的氨基酸都为Phe(苯丙氨酸)，被Ile(异亮氨酸)所取代，致使胰脏分泌出来的胰岛素一级结构发生改变，不具有生物活性，失去了胰岛素在人体内的调节功能。 疯牛病 疯牛病 疯牛病全称为“牛海绵状脑病”（BEC） 是一种发生在牛身上的进行性中枢神经系统的慢性的病变，与脑组织中异常“普里昂病毒蛋白”有关。 起因与传播 可能是因为给牛喂养了含有患瘙痒病的羊的各种组织制成的肉骨粉而引起。这种通过喂养肉骨粉提供牲畜蛋白质的方式已经被普遍采用数十年了。 大量可能带有疯牛病因子的饲料及危险性牛制品的出口是疯牛病流行的主要原因。 人会被传染上“疯牛病”吗？ 疯牛病无法引起生物体免疫系统的警觉，并可以自由地从一个物种传播到另外一个物种。 从1921年开始，医学界就发现人也可患有被称为“传染性海绵状脑病”的疾病，便用开始发现该病的两个人的名字Creutzfeldt 和Jakob命名，称之为“克雅氏病”（CJD）。 人类对于TSE存在易感性。一种在家族中遗传的基因变异导致了5%至10%的人类疯牛病。致命的克雅氏病还可能通过移植组织或输血传染。 人类还会因为食用被感染的牛肉产品感染疯牛病。通过这种途径感染的疯牛病称为vCJD。 与传统的CJD不同，vCJD的受害者更加年轻，平均年龄为29岁，而遗传性CJD发病年龄通常为65岁。vCJD的潜伏期也较长，平均为14个月，而CJD是4.5个月。 病理：蛋白“折叠”错误 　属于传染型海绵状脑病(TSE)，是因为叫 普里昂(Prion)的病变蛋白造成的。无肉眼可见的病理变化，也无生物学和血液学异常变化。典型的组织病理学和分子学变化都集中在中枢神经系统。 细胞按照基因的指令排列形成不同形状和功 能的蛋白质。 三个典型的非炎性病理变化： 出现双边对称的神经空泡。这是牛海绵状脑病的主要空泡病变。牛海绵状脑病很少见有其他类型的大空泡 星型细胞肥大常伴随于空泡的形成 大脑淀粉样病变 分子病理学变化 从染病的牛脑组织提取液中含有大量的异常纤维(SAF)，可用电镜负染技术观察到。 SAF容易从正常的膜糖蛋白（PrP）中提取，PrP存在于许多组织中，尤其是脑组织。 在感染过程中，正常的蛋白经不正常的转录后修饰，从而具有形成原纤维的能力，这种修饰过的蛋白对蛋白水解酶具有部分抵抗力，聚积在脑组织中，常比正常蛋白的浓度高约10倍。 Prion病毒的特点 没有核酸，是正常的蛋白质由良性转为恶性，由没有感染性转化为感染性； 没有病毒的形态，是纤维状的东西； 对所有杀灭病毒的物理化学因素均有抵抗力，现在的消毒方法都无用，只有在136℃高温和2h的高压下才能灭活; 病毒潜伏期长，从感染到发病平均28年，一旦出现症状半年到一年100%死亡;　　　　　　　　　 正常与变异的Prion蛋白 正常和变异的Prion成分相同，都由253个氨基酸构成。 正常普里昂： 氨基酸链扭曲折叠成为“阿尔法螺旋构造”的特殊结构，这种结构比较脆弱，容易发生变异。 变异普里昂： 具有非常稳定的“贝塔板状构造”，能够促使正常普里昂发生变异，形成粉状纤维，杀死神经细胞。 病变普里昂蛋白只要通过接触其他正常蛋白就可以把它们也带坏。 发现普里昂病毒的意义 正常人与动物细胞内都有普里昂蛋白存在，不明原因作用下它的立体结构发生变化，变成有传染性的蛋白，患者体内不产生免疫反应和抗体，因此无法监测。 普里昂病