拟胆碱抗胆碱药.简介.pptVIP

拟胆碱药Cholinergic Drugs 外周神经系统药物 化学递质 –躯体神经 –交感神经节前神经元 –全部副交感神经 氯贝胆碱 溴新斯的明 乙酰胆碱无临床实用价值 十分重要的生理作用?? 选择性不高?? 极易被水解 –在胃部酸水解 –在血液化学或胆碱酯酶水解 活性随链长度增加而迅速下降 在季铵氮和乙酰基末端氢间，不超过五个原子才能获得最大拟胆碱活性 –(H-C-C-O-C-C-N)- 拟胆碱药物的构效关系 常见的胆碱受体激动剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚 –延长并增强乙酰胆碱的作用?? 间接拟胆碱药 –治疗重症肌无力和青光眼 –新近用于抗老年性痴呆 溴新斯的明 三部分构成： 毒扁豆碱 西非洲出产的毒扁豆中生物碱 –临床上第一个抗胆碱酯酶药 在眼科使用多年，治青光眼 –因选择性低，毒性较大，现已少用 易穿过BBB，发挥中枢拟胆碱作用 –不具季铵离子，脂溶性较大 –急诊时用作中枢抗胆碱药中毒的解毒剂 吸收代谢：口服后在肠内部分被破坏 –口服剂量远大于注射剂量 尿液内无原型药物排出 –两个代谢物 酰化酶水解过程非常缓 在相当长时间内造成AChE的全部抑制 –有机磷毒剂 使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高 引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡 多用作杀虫剂和战争毒剂 军用毒气 塔崩 沙林 梭曼 新斯的明作用特点 AChE结合后，形成二甲氨基甲酰化酶 –由于氮上孤电子对，复能需要几分钟 乙酰化酶的水解只需要几十毫秒。 –导致乙酰胆碱的积聚，延长并增强了乙酰胆碱的作用 抗胆碱药 胆碱受体拮抗剂 作用 –阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用 治疗 –胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态 M胆碱受体拮抗剂 神经节阻断剂（N1) 神经肌肉阻断剂(N2) M胆碱受体拮抗剂 –抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液） –散大瞳孔 –加速心律 –松弛支气管和胃肠道平滑肌等 在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆碱受体 –稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递 –降低血压?? 治疗重症高血压（见“心血管系统药物”） 神经肌肉阻断剂： 与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合 阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 骨骼肌松弛作用 （肌肉松弛药） 临床用作麻醉辅助药 硫酸阿托品 历史悠久的药物（毒物） –颠茄(Atropa belladonna L.) –曼陀罗(Datura stramonium L.) –莨菪（天仙子）(Hyoscyamus niger) ?1831年分离 ?1880年阐明结构 化学名：（±）-α-（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐水合物 结构特点： 莨菪烷（Tropane）骨架 –3α位羟基为莨菪醇（托品）（endo) –3β位羟基为伪莨菪醇(exo) ??手性碳: C1、C3和C5 ??内消旋而无旋光性 莨菪酸 （托品酸，Tropic acid）–α-羟甲基苯乙酸 ?天然的（-）-莨菪酸为S-构型 莨菪碱（-）-莨菪碱（天仙子胺）–即（-）-莨菪酸与莨菪醇形成的酯 外消旋体 Atropine是莨菪碱的外消旋体 莨菪酸在分离提取过程中极易发生消旋化 抗胆碱活性主要来自S（-）-莨菪碱 阿托品 理化性质： 1. 碱性?Kb=4.5*10-5，pKa(HB+) 9.8 2. 水解性: 碱性时易水解–成莨菪醇和消旋莨菪酸 –遇碱性药物（如硼砂）可引起分解 酯键在弱酸性、近中性条件下较稳定 –pH 3.5~4.0 最稳定 3. 鉴别反应 Vitali反应;重铬酸钾氧化;生物碱显色剂 Vitali反应 莨菪酸的特征反应 –初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失 –称Vitali反应 作用： 临床用于 –散瞳 –平滑肌痉挛导致的内脏绞痛 –有机磷（胆碱酯酶抑制剂）中毒等 常引起多种不良反应 –由于药理作用广泛 类似物 氢溴酸东莨菪碱 氢溴酸山莨菪碱 结构与中枢作用的关系 极性与血脑屏障 –氧桥→亲脂性↑→中枢作用↑ –羟基→极性↑→中枢作用↓ 中枢作用 –东莨菪碱〉Atropine 〉山莨菪碱 药效基本结构 右旋氯筒箭毒碱 第一个非去极化型肌松药，作用较强 –曾用于治疗震颤麻痹、破伤风、狂犬病、士的宁中毒等 –因麻痹呼吸肌的危险，已少用 注射液多用于腹部外科手术 –应用前须做好急救准备 –重症肌无力和支气管哮喘者忌用 拟肾上腺素药 证明肾上腺提取物有升压作用 – 1895 Oliver 将活性成分命名为肾上腺素，并合成 – 1899 Abel, Stolz 交感神经节后神经元的化学递质 通过兴奋交感神经发