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高通量药物筛选研究进展Advance in high throughput screening 杜冠华 Guanhua Du Ph.D. 中国医学科学院中国协和医科大学 药物研究所 药物筛选中心 Institute of Material Medica, Chinese Academy of Medical Science Pekin Union Medical College, Beijing 100050, China. 高通量筛选研究进展 高通量药物筛选 高通量药物筛选现状 高通量药物筛选存在的问题 新技术新方法 药物靶点研究 从基因到药物 展望 药物研究的基本过程 药 物 发 现 起始阶段，寻找探索 临床前研究 制剂、药效、毒理 程序化研究 临 床 研 究 临床资料 临 床 应 用 应用资料积累 高通量筛选与药物发现 药物发现是药物研究的起始 药物筛选是 实现药物发现的重要手段 高通量药物筛选是 药物发现的早期阶段 符合药物发现的规律 是药物发现重要途径 新药的类型和发现的特点 药物发现的基本规律 药物发现的基本特点 药物发现的技术概览 药物筛选的基本概念 药物筛选 采用适当的方法，对可能作为药物使用的 物质（样品）进行生物活性、药理作用及 药用价值的评价过程。 高通量药物筛选 高通量药物筛选就是应用分子细胞水平的药物活性评价方法（模型），通过自动化手段，对大量样品进行生物活性或药理作用的检测，发现新药的过程。高通量药物筛选的规模至少为每日筛选数千个样品。 高通量药物筛选的理论基础 ? 高通量药物筛选基本条件 — 模型 筛选方法(药物筛选模型) 基本要求: 微量化；高灵敏度；高特异性；操作简便，能反应药物作用 基本类型： 分子水平筛选模型：靶点明确，药物作用机理明确，特异性检测 细胞水平筛选模型：机理明确，检测指标特异性高，模型稳定 药物靶点及其研究现状 药物靶点的定义 所谓药物靶点，简单的定义就是指那些能够与特定药物特异性结合并产生特定作用（主要是指调节生理功能，改变病理过程，缓解疾病症状，治疗疾病等作用）的生物大分子或特定的生物分子结构。 在上述定义中有两个重要的前提条件，即药物和药物作用。没有药物存在或没有认识药物作用之前，利用上述定义判断药物靶点就不适用了。因此，发现新的药物靶点需要在理论上和实验方面给予全面的研究和认识。这也是当前许多研究人员面对人类基因组研究的成就盲目乐观的主要原因。 药物靶点及其研究现状 药物靶点的基本特点 药物靶点 根据目前已经认识的约500种药物靶点进行分析，药物靶点必须具备的生物学特征主要表现在以下方面： a、属于生物学大分子（通常为蛋白质），可以单独存在或形成聚合体存在； b、具有可以与其他物质（主要是外源性或内源性小分子物质）相结合的部位或位点； c、该物质的结构可以发生变化，而且是在与小分子结合后发生变化，正常情况下，这种变化通常是可逆的； 药物靶点的基本特点 药物靶点 d、该大分子可以通过结构的变化，在生理条件下发挥生理调节功能，引起机体某些功能或表现的变化； e、该物质结构状态变化产生的生理效应在复杂调节过程或作用通路中具有主导作用； f、病理条件下该物质的表达、活性、结构或特性可以发生变化，这种变化可以是原发性，也可以是继发性的。 g、在体内可能存在内源性与之结合的小分子（内源性配基）或外源性配基，其配基的作用已经被认识。 药物靶点及其研究现状 药物靶点的分类 药物靶点：能够与特定药物特异性结合并产生治疗疾病作用或调节生理功能作用的生物大分子或生物分子结构。 候选药物靶点：符合药物靶点的基本特点，但还没有发现特异的药物的生物大分子或生物分子结构。 潜在药物靶点：部分符合候选靶点的条件。 药物靶点及其研究现状 以上条件基本上摆脱药物和作用的限制，可以通过对生理条件下的物质信息进行分析，然后判断是否可以确定为药物靶点。但是仍然不能保证符合条件的位点就一定是药物靶点，仍然需要对其进行多方面的研究。对于全部或部分满足以上要求的蛋白质或其他生物大分子，可以作为候选药物靶点进行研究，特别是需要进行生物学的实验研究。 以上药物靶点的基本条件实际上并不能反映药物靶点的生物