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* * * * * * * * * * * 四、影响外源化学物生物转化的因素 遗传因素:涉及到动物的物种、性别、年龄、生理和营养状态等。表现为毒物代谢酶的种类、分布、数量和活性的差别。其中代谢酶的遗传多态性是不同个体对毒物的敏感性存在差异的重要原因。 环境因素：通过干扰代谢酶的合成与催化过程影响毒物的生物转化。最主要的表现形式：代谢酶的诱导和抑制。 （一）毒物代谢酶的遗传多态性 (Genetic polymorphism) * 指在群体中出现了频率大于1%的多种等位基因形式。 毒物代谢酶的多态性在很大程度上决定了个体对于毒物所致毒效应的易感性。 人的CYP1A1的多态性 是芳烃羟化酶，在肺组织表达最高，可催化多种芳香烃为致癌物。存在Msp1多态和第7外显子多态。 * 基因型A：Msp1位点缺失，为优势纯合子。 基因型C：T被C取代，其携带者肺癌发病高7倍（日本报道）。 基因型B：基因型A和C的杂合子。 Msp1,位于CYP1A13’端非编码区域，为限制性内切酶的作用位点。 * 第7外显子多态： 第7外显子血红素结合区的突变：A G，Ile（异亮氨酸）转变为Val（缬氨酸）。 基因型： Ile/Ile、 Ile/Val、 Val/Val。 Val/Val型患肺癌的危险度为其他基因型的2.4-2.9倍（我国报道）。 CYP1A1的遗传多态性还与膀胱癌、乳腺癌及结肠癌的易感性有关。 谷胱甘肽S-转移酶的基因多态性 具体形态包括：基因缺损、碱基置换和基因多重拷贝等。 GST T1缺失：星形细胞瘤、脑膜瘤和脊髓发育不良； GST M1缺失：对吸烟所致的肺癌、膀胱癌和头颈部肿瘤的易感性增加； GST P1-1过表达：对卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌以及结直肠的抗药性相关。 * * （二）毒物代谢酶的诱导和阻遏 诱导（induction），外源性化学物引起某些代谢酶的合成增加并伴有活力增强的现象。 酶的诱导发生在肝脏最明显，也可以发生于肾脏、肠、肺等其他组织。 诱导剂（inducer），具有诱导效应的化学毒物： 单功能诱导剂：诱导还原、水解和结合反应的酶； 双功能诱导剂：诱导结合反应相关酶和多种CYP超家族成员。 诱导剂的作用机制： 1、作为配体与位于细胞质的外源化学物感受器结合，使其构象发生改变，转化为活化形式； 2、结合物与配体蛋白形成异源二聚体并进入细胞核； 3、该二聚体与位于5‘端的启动子反应元件结合，并募集其他转录因子和RNA聚合酶形成转录复合物； 4. 启动代谢酶的基因转录。 * 如巴比妥类：苯巴比妥可诱导CYP2B1/2、2C、 3A1/2、NADH-细胞色素P450还原酶等； 多环芳烃类:3-MC诱导CYP1A1/2、EH和GST； 醇/酮类：乙醇、异烟肼：诱导CYP2E1； 过氧化物酶体诱导剂。 毒物代谢酶的阻遏（enzyme repression):指对某些代谢酶诱导的同时可阻遏另一些代谢酶的合成。 * （三）毒物代谢酶的抑制与激活 竞争性抑制：毒物代谢酶的底物特异性较弱，活性有限，如同时有两种或两种以上的化学毒物为同一酶代谢时，产生竞争性抑制。 抑制剂与酶的活性中心结合，但不影响酶的活性和含量。降低酶对其它底物的亲和力。 甲醇与乙醇竞争醇脱氢酶是两个底物竞争同一个催化酶，不是生物化学意义上的酶抑制剂。 非竞争性抑制： 抑制剂与酶发生可逆或不可逆的结合；破坏酶；减少酶的合成；变构作用；缺乏辅因子等。 毒物代谢酶的激活（activation）：指外源化学物直接作用于酶蛋白，使其活性增加，但不涉及酶蛋白的诱导合成，这种情况比较少见。 * * 谢谢！ * * * * * 。 * * * * * * * * * * * * * * 公共卫生与热带医学学院 毒理学系 谢晓利 * 外源化学物在体内的生物转运与生物转化 * 第二节 外源化学物在体内的生物转化 一、生物转化的意义 生物转化，又称为代谢转化，指外源化学物经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。 可以影响外源化学物毒效应的强度和性质，是维持机体稳态的主要机制。 （一）代谢解毒与代谢活化 多数外源性化学物代谢后毒性降低或消失—代谢解毒（metabolic detoxication），传统上对生物转化的理解即为代谢解毒。 而一些毒物，如氯乙烯和B(a)P，其原型并不具有毒性，正是代谢过程使其成为具有遗传毒性和致癌性的活性，这种现象称为代谢活化（metabolic activation）。 活性中间产物：多数代谢活化的产物不稳定，仅在短