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增强超声在输送药物至大脑和中枢神经系统领域的应用 【据《Int. J. Hyperthermia》2012年6月报道】题：应用增强超声将药物输送至大脑和中枢神经系统（作者MEAGHAN A. O’REILLY等） 应用超声波来提高药物输送到大脑和中枢神经系统的可能性这一问题越来越引起大家的关注。大脑和中枢神经系统疾病对药物治疗的低敏感性主要原因是存在血脑屏障(BBB)。近年来环绕BBB展开的技术即通过高侵入性或破坏大部分BBB以暴露出大脑的病原体。然而超声波可以将药物通过完整的颅骨送到大脑，并达到无创。当超声波与微型气泡联合应用,超声波可以安全地诱导血脑屏障短暂的、局部的、可逆的开放，使治疗药通过血脑屏障，达到治疗目的。迄今为止的调查，我们可以看到应用超声波输送治疗药物通过BBB在治疗动物模型的原发性和转移性脑癌以及阿尔茨海默氏病有着很大的积极作用。该综述考察了对于当前药物输送到大脑和中枢神经系统受到BBB的阻断的情况,而在应用增强超声运输药物，已经顺利通过BBB。加拿大多伦多新宁研究所的MEAGHAN A. O’REILLY及多伦多大学的学者们围绕增强超声在输送药物至大脑和中枢神经系统领域的应用优势及进展方面进行了综述。 一、引言 由于存在限制传递的脉管系统,对于药物能否输送到中枢神经系统(CNS)是巨大的挑战。其中最重要的障碍是血脑屏障(BBB),它是营养物质和废物在血液和脑组织交换的通道，而且能防止病原体及大分子进入脑实质，对大脑起到保护作用。于身体的其他部位的内皮细胞不同的是,BBB大脑内皮细胞有两个关键特征:1.紧密连接，抑制转运。2.和囊泡相关的主动转运。 BBB抑制98%的小分子药物和100%的大分子药物进入大脑组织。同时世界卫生组织在2006年报道，神经障碍疾病、脑癌和中枢神经系统疾病,在全球高收入国家的发生率为11%，低收入国家发生率为4.5%。脑肿瘤患者的BBB受损，然而,事实已经证明肿瘤组织及健康组织均很难充分吸收抗癌药物，达到成功的治疗，因此脑部癌症及非癌脑病的药物治疗非常难进行的。手而术方案总是存在是高侵入性，对正常的组织损害很大。 由于对于BBB尚没有有效药物治疗方案，所以许多神经障碍疾病无法实施手术。对于不能通过血脑屏障的药物，可以选择直接将药物注射进入大脑组织或注射高渗的溶液，但这些方法还没有被广泛的应用，他们要么高侵入性,如直接注入,可破坏在整个BBB；对于高渗溶液，治疗剂量的情况下正常的大脑组织也会受到破坏。因此,应用局部的、非侵入性的药物治疗大脑疾病的同时，BBB也会受到破坏。 二、超声波诱导血脑屏障中断 1950年代，Bakay等人首例报道了应用高强度聚焦超声(HIFU)中断BBB。超声波介导下应用热疗和和非热疗均可诱导BBBD。这两种方法将在下面部分介绍。 三、热疗法和和空化现象的辅助作用 近年来用HIFU诱导BBBD的研究中发现，BBBD后可以不产生离散病变，但会发生些出血。首次研究显示，在治疗期间谐波检测显示BBBD后没有相继的损害，主要展示了空化方法的辅助作用。早期的研究观察到，空化现象和热疗方法可以导致BBBD。 2004年研究表明，热疗法诱导BBBD后损伤正常脑组织时，热量的临界值。在研究中,用核磁共振测温法监测，在温度逐渐上升过程中连续使用声波。该研究得出结论,热诱导BBBD总是伴随着一些组织损伤。尽管如此,超声波在改善药物输送至大脑的问题上也是一个重要角色。在体外,已证实适度的高热超声波可以使疏水分子通过内皮细胞。在灵长类动物的研究中，采取对大脑组织直接注射脂质体增加超声波在脑组织中的扩散,因此热疗机制是可行的。超声波热疗已是放射治疗脑肿瘤的一种辅助手段。继开颅手术和一些积极的治疗方案后加以超声波热疗能增加卡铂等化疗药物的治疗效果。如果BBB被肿瘤受累,超声波热疗可以提高药物的扩散率到达肿瘤。聚焦超声联合热烧蚀肿瘤可以使化疗药物到达肿瘤边缘以及杀死剩余的细胞。然而,如果诱导BBBD,它可能不适合非肿瘤的治疗，因为对正常组织不造成损害是至关重要的。 聚焦超声的空化增强现象，可以诱导BBBD，且对大脑无损害。此外,大脑的惯性空化很难控制。在大脑很难安全地诱导局部惯性空化,因为惯性空化发生易在一些特殊的区域发生,如在组织/流体界面。在波士顿,对一例患者，应用聚焦超声的空化增强消融脑部肿瘤。这个病人死于治疗后几天内发生的出血,这可能和治疗有关也可能无关。 热疗增强药物的运输在脑部疾病中有一些潜在的作用,聚焦超声的空化增强可以用来中断BBB。因此,这些区域研究兴趣集中在使用预成型的微型气泡提高超声波的应用价值。 三、微泡介导 2001年,Hynynen 等人演示了使用