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血栓性血小板减少性紫癜发病机理研究进展 作者:赵辉(湖北省鄂州市中心医院心内科)? ? [摘要] 血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是一种以广泛血小板微血栓形成为特征的血栓性微血管病。近年来对该病的发病机理作了深入的研究，取得了突破性的认 识：vWF切割蛋白酶在该病发病中起这关键作用，籍此在一定程度上与溶血尿毒综合症的关系进一步得以阐明，为该病提供了更光明的治疗前景。??? [关键词]血栓性血小板减少性紫癜? vWF切割蛋白酶?血栓性血小板减少性紫癜（Thrombotic Thrombocytic Purpura,TTP）是一种突然发作的威胁生命的疾病，该病临床具有典型的五联征：发热、血小板减少、溶血、肾功能障碍、神经系统症状。近几年来随着 分子生物学技术的进展，认识到vWF（von Willebrand Factor）在该病发病中的作用，发现了vWF切割蛋白酶（von Willebrand Factor-cleaving protease,vWFCP）与家族性和非家族性TTP 的关系，并弄清了其结构，阐明了其功能。对该病与溶血尿毒综合症的区分与联系有了更深刻的认识。此外还深入分析了内皮细胞损伤与TTP的关系以及因子V leiden等位基因异常与其的关系。本文拟就此作一综述。???? 1．vWFCP异常与TTP1.1vWFCP的结构，功能及其与TTP发病的关系vWF是正常止血过程中必须的成分，在高剪切力血流状态时内皮细胞表面， 血小板表面受体和vWF多聚体三者之间就会相互作用，导致血小板与内皮细胞粘附。vWF缺乏或分子结构异常会导致一种较常见的遗传性出血性疾病——血管性 血友病(vWD)。另一方面，vWF水平过高会造成慢性内皮细胞损伤，可导致血栓性疾病。vWF被分泌到血浆后要经历酶解过程，酶切位点是其A2结构域的 Tyr842-Met843,执行这一酶切作用的是vWFCP。vWF多聚体越大，止血活性越强。在复发性TTP患者易出现超大分子量的vWF多聚体，在 高剪切力情况下与血小板结合能力要比平时强的多，从而形成广泛的微血栓。Moake等[1]认为超大vWF多聚体的出现可能是由于内皮细胞过度分泌vWF或降解vWF的酶系统缺乏所致，这一观点为后来的研究所证实。1996年，Furlan[2]和Tsai [3]分别证明在二价金属离子条件下一种金属蛋白酶切割vWF，其缺乏可 导致超大vWF多聚体形成，这种金属蛋白酶即vWFCP。后来又证实vWFCP结构缺陷与家族性 TTP密切相关，而后天获得性vWFCP自身抗体则会造成非家族性TTP[4-6]。.最近，在Fujikawa[7] 和Gerritsen 等 [8]的 工作基础上，对vWFCP有了更清楚的认识。vWFCP基因定位于9q34 (C9ORF8)，全长37kb ,有29个外显子，编码1427个氨基酸残基的蛋白。研究表明该蛋白为具有凝血酶敏感蛋白1基序的裂解素和金属蛋白酶家族新成员（a disintegrin and metalloproteinase with thrombospodin type 1 motif,ADAMTS） 并被命名为ADAMTS13。与ADAM家族不同的是ADAMTS羧基端有一个或多个TSP1结构域，该结构域可调节细胞外基质相互作用。此 外，ADAMTS缺乏EGF重复序列、跨膜区和胞浆尾等在ADAM蛋白酶中常见的结构。分析vWFCP结构表明（如图）[9]，N端起始为一信号肽序列。其后为长41个氨基酸的前导肽，该前导肽以RQRR序列结尾，此结构在其它ADAMTS家族成员中也有发现，在生物合成时通常为furin所切割和加工，加工多发生于高尔基区和细胞表面[10]。前导肽之后为ADAMTS家族特征性结构：一个reprolysin样金属蛋白酶结构域，一个裂解素样结构域，一个TSP1重复序列以及富含Cys的结构域和间隔区[11]。 其中富含Cys的结构域中有一个RGDS序列，可与血小板或其它细胞的整合素结合，类似的情况仅在ADAMTS2（前胶原I-N-蛋白酶）中发现，其它 ADAMTS成员无此发现。紧随间隔区的是另外7个TSP1重复序列。不同成员重复次数不同，如ADAMTS9有12个 TSP1，而ADAMTS13有8个这样的重复序列，除了TSP1序列5由二个外显子编码其余均为一个外显子编码。需要指出的是TSP1序列4较为特殊， 缺乏二个保守的Cys 残基而在鼠的同源TSP1序列却可出现。TSP1重复序列之后是二个CUB结构域，可能与发育调节有关，最初是在补体成分C1r和C1s中被发现。 vWFCP是唯一已知具有CUB结构域的ADAMTS成员，此外，比较TSP1序列，富含Cys的结构域和间隔区序列也表明在ADAMTS家族中 vWFCP最具有趋异(divergent)进化特征