理解纳米材料与生物统的相互作用以改善基于纳米载体的药物输送.docVIP

理解纳米材料与生物系统的相互作用以改善基于纳米载体的药物输送 摘要 在注射到静脉中后，癌症靶向纳米粒子到达他们的反应点并且引起期望的生物反应的能力。这种能力在活体治疗上获得临床效益来说非常重要。在纳米粒子在人体的旅途中，他们必须成功穿过生物环境例如血液循环，肿瘤微环境。发生在纳米粒子与生物组分之间的界面上的相互作用是复杂的，因此，我们需要深入了解这种相互作用，设计出具有多量程治疗指数的纳米粒子。这篇文章综述了纳米粒子由于多量程的重要的生物舱导致的一些挑战。描述了出现在每个阶段的重要的生物纳米体系相互作用，并讨论了克服以上挑战的潜在策略。本文建议为了获得能够最佳的调整本身的物理化学性能的纳米粒子，从而获得预期的生物反应设计一些注意事项。这些注意事项预计会对化学家、工程师和临床科学家针对癌症治疗在设计高效输送平台方面提供帮助。 介绍 通过影响癌症的临床诊断，预防和治疗方法，纳米技术在改善癌症治疗方面展现出巨大的潜能。特别是，使用纳米规格的载体的靶向药物输送能够保证合并的药物分子的治疗指数（药物的毒性剂量和治疗剂量的比值）得到真正的提高；实际上，当前应用于临床试验上的很多纳米技术已经不属于前沿技术了，或者说他们已经应用于临床装置中了。尽管人们在这个领域已经取得了很大的进展，但仍然存在一些问题使得纳米技术不能快速的应用于临床癌症治疗当中，例如，多变的药物代谢动力学，纳米粒子的弱稳定性，选择性肿瘤积累不足，药物的过早释放等。在多变的生理和病理环境中纳米粒子系统可以根据以上问题进行调整从而克服他们的主要缺点，即便不能克服所有缺点，以维持他们的期望的生物作用。因此，为了设计一个有效的纳米粒子系统，需要对出现在纳米材料和物系统（例如，纳米-生物体系的相互作用）之间的药物输送过程的每一阶段有一个全面的了解。 图一：纳米粒子向肿瘤细胞输送药物时的生物障碍。为了获得有效的治疗结果纳米粒子必须（a）在血液循环系统中存活，（b）穿过肿瘤血管并通过溢出物累积在肿瘤点，（c）通过细胞外基质扩散到肿瘤细胞表面，（d）通过特异性配体受体对结合与靶向细胞表面相互作用，并且（e）通过内吞作用内化并通过降解路径到达亚细胞靶点。 图一 描述了纳米粒子从注射到人体内到到达目标点这段距离遇到的重要的体内障碍物。为了得到一个成功的治疗结果。纳米粒子必须要在血液循环中保持完整的结构，聚集在肿瘤点，通过细胞外基质扩散，与细胞膜相互作用,内化到目标细胞,并达到亚细胞的目标。 在每个阶段,周围的微环境都扮演了一个重要的,但不同的角色决定NP的命运。每一阶段发生的重要的相互作用的巨大的差异需要纳米粒子发展为在多变的生理环境下能够发挥最佳的作用。 本文总结了最近的对发生在这些阶段的nano-bio的相互作用的理解的进展。将这些阶段分成多个节点来描述NPs与肿瘤微环境,膜和受体以及与细胞内的隔间的相互作用。nanobio相互作用所遇到的的挑战。压缩,就会影响血液流动和削弱肿瘤灌注。肿瘤的血管生成是失调的,或者是生理受损的,由于过多的血管再生催化剂,包括血管内皮生长因子(VEGF),基本成纤维细胞生长因子(bFGF)和肿瘤坏死因子-α(TNF -α),导致有缺陷的内皮缝隙连接生成。?,这将导致基因组不稳定，可能导致肿瘤的形成。 ECM的组成成分如蛋白质、糖蛋白、蛋白聚糖,多糖等的生产过剩也与肿瘤的形成有关。富集的胶原蛋白和与肿瘤相关的纤维化的ECM可以提高生长因子信号,加强与恶性肿瘤相关的表型的发展,最终导致异常密集的蛋白质网络的形成。。 各种相互作用:(1)通过血管扩散和对流;(2)与窗孔(穿孔)和发生泄露的内皮连接的相互作用;(3)孔隙压力高,不宜大规模生产运输远离肿瘤;(4)纤维母细胞和分泌的细胞外基质(ECM)蛋白质网络;(5)核心细胞外pH值低,从里向边缘PH增加。(c)HN12肿瘤ECM的扫描电子显微镜图像显示了致密的胶原网络(比例尺:10μm)。此外,这些结构性变化改变局部血流量,增加血管粘性和几何阻力,这进一步限制了NPs在肿瘤部位的积累。压缩结合时,这些力量可以有效阻碍NP接近并在肿瘤中分布。独特的化学梯度与肿瘤微环境有关,除了在正常的生理条件下,还需要确保NPs的大分子结构在各种条件下是稳定的尤其是在NPs聚合的情况下，酸性条件由于酸催化水解机制可能促进NP结构的退化 在氧化还原状态敏感元件也可以由肿瘤微环境纳米颗粒降解。而肿瘤的血管环境改变，NP有效的进入肿瘤提出了挑战，增加通透性已作一种常用的肿瘤策略。如前文所述，肿瘤部位通常表现出血管渗漏和淋巴引流受损，这称为渗透增强和滞留（EPR）效应。EPR效应形成被动的基础，允许适当大小的纳米粒子选择性积聚在肿瘤。人们普遍认为，大小在20–200 nm纳米颗粒可以利用这一现象。然而，肿瘤微环境内代谢和化学差异