硝酸酯类药物及其进展汇编.pptVIP

硝酸酯类药物的研究及应用进展 空军总医院心内科 于心亚 硝酸酯简史 1768年英国皇家医学院医师William Heberder 首次描述了心绞痛的症状 1847年合成炸药-硝酸甘油 1867年首次应用亚硝酸异戊酯吸入治疗心绞痛 1879年William Murrell首次应用硝酸甘油治疗心绞痛,论文发表在Lancet杂志 1950年增加了用于预防心绞痛发作的适应症 1970年开始用于新的适应症：心力衰竭、心肌梗死 硝酸酯简史 7.1980年发 现 硝 酸 酯 新 的 药 理 作 用： 抑 制 血 小 板 聚 集 改 善 血 粘 度 使 缺 血 性 损 伤 的 心 肌 代 谢 恢 复 正 常 抑 制 血 管 平 滑 肌 增 生 8.1987年发 现 硝 酸 酯 细 胞 水 平 的 作 用 机 理： 硝 酸 酯 是EDRF 的 前 体 药 物 硝 酸 酯 所 产 生 的NO 能 替 代EDRF 9. 1999年在德国柏林举行“硝酸酯120年”大会,纪念其临床应用120周年 硝酸酯类药物的作用机理 硝酸酯类药物的作用机理 EDRF的血管保护作用 EDNO是内皮依赖性血管舒张的主要介导分子，发挥舒张血管、调节组织灌注、防止血管痉挛(冠脉 肺动脉 脑动脉)、降低血压和维持心输出量的作用。 与内皮细胞产生的前列环素（PGI2）和血小板产生的NO一起，协同抑制血小板的粘附、集聚和激活。 抑制血管平滑肌细胞向内膜的迁移和增殖，使内膜保持非增殖状态,防止动脉硬化斑块的形成和发展。 （一）与心肌收缩功能不足的关系 心力衰竭时，NO可能通过下列途径增加释放： —TNF- ?、IL-2和IL-6通过激活cNOS，使NOS mRNA在心肌细胞表达增多 —炎性因子可使心肌细胞iNOS活性明显提高，可能与心衰患者心肌收缩功能不全有关 心衰时NO代偿性增多： —对抗内皮素、血管紧张素等的血管收缩作用而降低外周阻力 —过量具有细胞毒性作用，可影响组织细胞的能量代谢 （二）与动脉粥样硬化的关系 NO通过抑制血小板粘附聚集、血栓形成和减少血管通透性，抑制AS的发生和发展； 危险因素导致内皮功能受损，减少内皮NO释放，抗AS功能减弱； NO通过影响白细胞粘附分子CD11、CD1?8的活性或抑制其表达，从而抑制白细胞粘附于血管内皮。 NO很可能通过cGMP诱导机制，抑制SMC的分裂和增殖，减少胶原纤维、弹力纤维的产生 L-arg能恢复损伤的内皮功能，提高血管对硝基扩血管物质的敏感性。 （三）冠状动脉痉挛（CAS） NO具有很强的扩张血管作用。eNOS的正常结构和功能是维持冠状动脉正常舒缩状态的重要条件。 CAS患者存在eNOS基因的缺失或突变，其表达减少，冠脉局部eNOS的活性及含量下降，NO合成减少 硝酸酯在心绞痛的应用 硝酸酯类药物分类 硝酸甘油（NTG） 二硝酸异山梨醇（ISDN）：缓释胶囊、缓释片剂、普通片剂、嚼服片剂（异舒吉等） 单硝酸异山梨酯（ ISMN ）：缓释片剂、普通片剂（依姆多、异乐定等） 硝酸酯临床应用指征 心肌缺血：稳定性和不稳定性心绞痛、冠脉痉挛、无痛性心肌缺血、AMI CHF：扩张动、静脉血管，降低前、后负荷 控制血压：急诊、手术期高血压、老年收缩期高血压 食管LES、Oddi扩约肌运动障碍性疾病 门脉高压症：降低门脉高压，预防出血。 肺心病、肺动脉高压 抗动脉粥样硬化 Hepatic metabolism of ISDN ISDN 5-ISMN的药动学 IS-5-MN的药代动力学 较稳定，血浆浓度较高 由于5位亚硝酸集团阻碍肝脏硝酸酯酶作用，形成游离的亚硝酸酯离子速率较慢较少，故毒性较低 口服吸收完全，无明显首过效应（5%)，生物利用度高；清除半衰期长 心绞痛的治疗 休息 药物治疗 缓解症状 硝酸甘油 预防发作 硝酸酯类 β－阻滞剂 钙通道阻滞剂 介入治疗和外科手术 其他（阿司匹林, 他汀类） 稳定性心绞痛的治疗要素 Aspirin and Anti-anginal therapy Beta-blocker and Blood pressure Cholesterol and Cigarette smoking Diet and Diabetes Education and Exercise 慢心稳定性心绞痛 抗心绞痛药物联合使用(1) ?阻滞剂和硝酸盐有相加的抗心绞痛作用 ?阻滞剂降低心率时增加左室舒张期末容量、压力和室壁张力；硝酸盐减少静脉回流可减小心室容量 硝酸盐倾向于增高交感神经张力，可能引起反射性心动过速；?阻滞剂可抵消这种不利后果 ?阻滞剂引起的冠状动脉阻力增高可被硝酸盐缓解 硝酸盐和钙拮抗剂合用，抗心绞痛作用增强 抗心绞痛药物联合使用(2)硝酸