盐酸头孢替安酯片伦理-药业简介幻灯汇编.ppt

盐酸头孢替安酯片临床试验伦理会 申办方：瑞阳制药有限公司 临床试验监查：广州博济医药生物技术股份有限公司 临床试验单位 组长单位：上海市第十人民医院 参加单位：兰州大学第一医院 河北医科大学第二医院 桂林医学院附属医院 徐州医学院附属医院 上海市徐汇区中心医院 上海市闵行区中心医院 上海市青浦区中心医院 复旦大学附属华东医院 1、临床试验背景 2、药代动力学研究及毒性研究 3、入排和脱落标准 4、随访观察指标 5、药物用法用量 6、停药标准 7、受试者的风险与受益 8、伦理学要求及资料保密 汇报内容 临床试验背景 头孢替安酯为头孢替安的酯类前药，是在注射剂头孢替安结构上引入1-（环己氧羰基氧）乙酯的衍生物。通过这种结构改造使得本品可口服吸收。头孢替安酯作为前体酯自身无抗菌作用，但口服后在肠道迅速水解为头孢替安，从而发挥其抗菌作用。 临床试验背景 该药由日本武田（Takeda）公司研发，1990年在日本上市，商品名为Pansporin? T。1994年在法国上市，商品名为TAKETIAM?（Takeda公司）和TEXODIL?（Gassenne公司）。同时在德国上市，商品名为SPIZEF? Oral（Takeda公司）。随后在一些亚洲国家上市。 临床试验背景 本试验药物盐酸头孢替安酯片是瑞阳制药有限公司开发研制的化药第3.1类新药。 CFDA已批准对该药进行临床试验，批件号： 2013L01208 （规格：0.2g ）、 2013L01207（规格：0.1g ） 。 药效学研究 北京大学第一医院临床药理研究所于2014年03月- 2014年07月开展头孢替安体外抗菌作用研究。革兰阳性菌211株，革兰阴性菌303株。 结果 头孢替安对甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA）、青霉素敏感肺炎链球菌、β-溶血性链球菌以及革兰阴性菌中ESBLs阴性大肠埃希菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌具有很好抗菌作用，MIC90值≤2mg/L，抗菌作用优于头孢呋辛和头孢克洛。 药代动力学研究及毒性研究 药代动力学研究： 头孢替安人体药代动力学研究开展单次给药药代动力学试验的剂量为100mg（100mg/片）、200mg（200 mg/片）和400mg（200 mg/片*2）；连续给药药代动力学试验的剂量每次均为200mg（200mg/片），一组每天给药3次，一组每天给药2次，两组均连续用药至第5天晨，两种处理方式的主要药代参数比较差异均无统计学意义（P0.05） 药代动力学研究及毒性研究 急性毒性和长期毒理研究： 头孢替安酯的给药剂量在5g/kg（口服）、2g/kg（皮下注射）均未出现小鼠和大鼠的死亡。 在猴子体内，头孢替安酯的剂量从50-150 mg/kg，耐受性较好，未出现严重的不良反应，除了发生呕吐和腹泻这种与头孢替安酯对肠道菌群的影响有关的不良反应。当剂量达到500 mg/kg（最大实验剂量），胃肠道的反应增加，同时观察到胃部出现出血性糜烂。然而在皮肤和其他器官未观察到其他不良反应。因此，猴体内的最大耐受剂量高于500 mg/kg/d。 纳入标准 同意参加本临床试验并签署知情同意书者； 年龄18~75周岁，性别不限； 确诊为呼吸或泌尿系统急性细菌感染（轻、中度），需要进行全身抗菌药物治疗的患者（下呼吸道感染需有X线诊断证实）； 入选前72小时内尚未用过有效抗菌药物，或曾用过抗菌药物无效者； 近期无生育计划（育龄妇女开始试验前72小时内妊娠试验阴性），并同意在研究期间采取有效的非药物避孕措施者。 排除标准 对青霉素类或头孢类抗生素既往有过敏史者。 本人或父母、兄弟为易发生支气管哮喘、荨麻疹等过敏性体质者。 致病菌对试验药和/或对照药不敏感。 呼吸系统感染合并肺结核、肺水肿、肺不张、肺栓塞、肺纤维化、结缔组织病等患者；泌尿系统感染合并泌尿系结核、前列腺炎、肾乳头坏死、肾周围脓肿等患者。 合并有溃疡性结肠炎、局限性肠炎或抗生素相关性结肠炎者。 合并严重肝肾疾病或肝肾功能检查异常者（ALT、AST≥正常上限1.5倍，Scr＞正常上限）。 合并晚期肿瘤，血液、中枢神经系统（如有癫痫病史）或其它系统严重或进行性疾病者。 合并有神经、精神疾患而无法合作者。 排除标准 维生素K缺乏有出血倾向者。 经口摄食不足患者或非经口维持营养者、全身状态不良。 必须联合应用其它抗菌药物的严重感染者。 既往有与头孢类抗生素相关的溶血性贫血病史者。 怀疑或确有酒精、药物滥用史者。 妊娠、哺乳期妇女或近期有生育计划者。 研究者认为不适宜参加该临床试验。 入选前3个月内参加过其它临床试验