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* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 亚群体(sub-population) 以上考虑的是一个简单的群体,不论其是否近亲交配。 然而,实际上大多数的自然群体可被再分为许多不同的繁殖单位或亚群体(sub-population),尽管这些群体并不是完全隔离的。这种情况下,研究群体内和群体间的遗传变异就显得十分重要。 可再分群体中的基因型频率 假定一个群体可分为s个亚群体,每一个亚群体都满足Hardy-Weiberg平衡。设xk为第k个亚群体中等位基因A1的频率,则基因型A1A1,A1A2,A2A2的频率分别为 我们用wk来表示第k个亚群体的相对大小,且总和为1。则A1A1,A1A2,A2A2在整个群体中的频率为: 其中 和 是亚群体中等位基因频率的均值和方差。 可再分群体中的固定指数 比较 我们知道 ,因此 表明如果一个群体被分为多个交配单位,纯合子的频率要高于Hardy-Weinberg比率。这个性质首先由Wahlund(1928)发现,被称为Wahlund定律,也称Wahlund现象。 当等位基因频率在所有亚群体中一致时,F为0;而当每个亚群体都被固定为某一个等位基因时,F为1。 HWE的偏离(Wahlund定律) Wahlund现象的启示 群体结构(population structure)的存在! 反之,当F为负值的时候, 杂合子频率比Hardy-Weinberg平衡时预期的要高,意味着杂合优势,某种程度的自然选择发生。 杂合优势与平衡选择(后面“自然选择”章节细谈) 检验HWE的常用方法 X2-test 观察值 期望值 实例 例 MN血型基因频率的计算 血型 基因型 人数 O LM LN 预期值 C M LMLM 397 794 1788×p2 382.96 MN LMLN 861 861 861 1788×2pq 889.05 N LNLN 530 1060 1788×q2 515.99 合计 1788 1855 1921 1788 p 0.4628 q 1-p 0.5372 结论:三个基因型频率的观察值与HWE定律所期望的频率没有显著差异。 精确检验 AA AB BB nAA nAB nBB N Am.J.Hum.Genet 2005, 76:887-893 HWE在复杂疾病遗传研究中的应用 数据分析中,检测可能的数据质量问题(typing error)。 Case-control study 一般要求所有检测位点在control中处于HWE。 多个位点处于HWD暗示近亲婚配或群体结构的存在。 在排除其他可能的因素以后,筛选可能受到自然选择的基因。 全基因组数据中的HWE检验问题 Affymetrix 500K, Illumina 650K… 多重检验(multiple testing)问题 If you have 10,000 genes in your genome, and perform a statistical analysis, a p-value cutoff of 0.05 allows a 5% chance of error. That means that 500 genes out of 10,000 could be found to be significant by chance alone. 多重检验校正方法 Bonferroni correction Bonferroni Step-down Holm correction Westfall and Young Permutation Benjamini and Hochberg False Discovery Rate Bonferroni correction The p-value of each gene is multiplied by the number of genes in the gene list. If the corrected p-value is still below the error rate, the gene will be significant: Corrected P-value p-value * n number of genes in test 0.05 As a consequence, if testing 1000 genes at a time, the highest accepted individual p-value is 0.00005, making the correction very stringent. The
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