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第5节 遗传药理学与临床合理用药 药物在部分人中无效和疗效差 恶性肿瘤 老年滞呆 粪尿失禁 丙型肝炎 骨质疏松症 偏头痛（慢性） 风湿性关节炎 偏头痛（急性） 糖尿病 哮喘 心律失常 精神病 抑郁症（SSRI） 镇痛（Cox2） 有效率（%） 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Data from Felix W. Frueh, Office of Clinical Pharmacology CDER/FDA，32nd International Meeting Louisville, KY May 22, 2006 这一不良反应与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏导致红细胞内谷胱甘肽浓度降低有关。 现在可以将其归因于乙酰化酶缺陷者对诸如异烟肼等氧化性药物的不良反应。 ?“伯氨喹溶血症”在非洲黑人中较白种人更常见 ?许多病人口服异烟肼发生外周神经炎 ?对肌松药琥珀胆碱的异常反应（呼吸肌麻痹甚至死亡） 2017-4-2 3 是由于某些病人血浆胆碱酯酶灭活减慢，作用增强并延长的缘故。 药物在部分人中安全性问题 年龄 老年，儿童，新生儿 性别 体重/身高 合并症 病程 决定药物反应的因素 器官功能 肝脏, 肾脏, 心脏 基因型 遗传 环境因素 食物 /吸烟 / 合并用药 药物反应 用药依据：病人的药物相关蛋白的基因型。 最终应用目的：The right drug for the right person at the right time 一,遗传药理学在临床药物治疗个体化中的意义 个体化药物治疗 毒性，但有效 毒性、且无效 无毒性、也无效 安全、有效 相同诊断 相同治疗 相同诊断 个体化治疗 安全有效 当今疾病治疗 观察 诊断 治疗 监控反应 调整方案 观察 诊断 治疗 遗传分析 安全有效 未来疾病治疗 治疗方式的转移 根据病人的药物代谢酶和药物作用靶点的基因型如何影响所用药物在体内的药动学参数，以及药物受体或其他作用靶点的基因型如何改变对药物的敏感性来选择药物剂量。 1.针对病人的基因型选择合适的药物 Eg:可待因通过CYP2D6经氧位去甲基代谢生成吗啡产生镇痛作用，弱代谢者（PM）个体不能使其代谢生成吗啡，因此不能在这类病人中应用可待因镇痛。 可待因 O-去甲基反应 N-去甲基 结合反应 吗啡 吗啡-3- 葡萄苷酸结合物 可待因-6-葡萄苷酸结合物 去甲可待因 去甲可待因-6-葡萄苷酸结合物 CYP2D6 CYP3A4 可待因代谢 基因多态性的药物代谢酶在所用的药物代谢中的作用大小和药物的生物等效性，药物体内消除率,AUC等参数进行剂量调整。 Eg1:普罗帕酮是经CYP2D6代谢的抗心律失常药，PM具有较高的普罗帕酮和较低的代谢产物血浆浓度，因此PM病人使用剂量较大。但其对神经系统的不良反应增加，这类病人改用其他抗心律失常药。 Eg2:CYP2C9代谢华法林，PM个体仅需1/7的剂量即可发挥抗凝血作用，如果这类病人使用常规剂量，就可能发生严重出血，甚至死亡。 2.针对病人的基因型选择个体化剂量 人们在了解自己的遗传编码后，可及早采取合适的生活方式，避免危险环境因子激活或加重遗传疾病。同样，早期了解特定的疾病易感性，可以经常不断的审慎观察，并可选择适当的时机，采用最为有效的治疗。 3.早期发现疾病的遗传易感因子，及早预防发病和采取有效治疗 1.开发针对性强，对特定疾病和特定人群更安全，更有效的新药。 2.发现药物心作用靶点，开辟新药设计新途径。 3.改善药物开发和新药临床试验过程。 4.提高新药研制的成功率。 5.降低新药开发成本和医疗费用。 6.减少参试人群数量。 二，遗传药理学在新药研制和开发中的应用意义 欢迎指教！ 再见！ 谢谢！