第七药物化学第六导论.ppt

选择性COX-2抑制剂 1.COX-2选择性抑制剂的分子基础 COX-1和COX-2的活性位点区域存在结构差别。Hawkey对COX空间结构有一个简明的概括：COX-1与COX-2活性部位都是由末端带有发夹状弯曲的狭长疏水通道组成，COX-1与COX-2都在通道一侧的120位有一个极性较大、可与药物分子建立氢键结合的精氨酸（Arg）残基；在通道另一侧的523位，COX-1有一个异亮氨酸残基（Ile），COX-2则为缬氨酸残基（Val）。由于缬氨酸的分子小于异亮氨酸，因而在其旁边留下空隙，称为侧袋，它可与药物建立共价键结合，这种结合能力是许多药物对COX-2选择性的基础。COX-2的通道开口不仅要比COX-1稍宽一些，而且在侧袋底部的513位是Arg；而COX-1的513位是His，所以COX-2通道的末段比COX-1更具有柔性。COX-2抑制剂大多带一个含有以磺酰基或磺酰胺基为侧链的苯环刚性结构，由于分子较大且带有刚性侧链，故只能进入口径稍大、后段略有柔性的COX-2通道，与Arg120形成氢键；其带有特殊基团的侧链能伸入Val 523旁的侧袋内形成共价键结合，对COX-2产生抑制作用。 选择性COX-2抑制剂 COX-1 COX-2 2．二芳基杂环类COX-2选择性抑制剂 选择性COX-2抑制剂 在90年代初发现了具有选择性抑制COX-2的两个先导化合物Ns-398和Dup