套细胞淋巴瘤进展概述.pptxVIP

套细胞淋巴瘤NCCN MCL 2016 v1. 王 译 2015.12.25 MCL简述 套细胞淋巴瘤 ( mantle cell lymphoma，MCL)过去曾命名为中心细胞性淋巴瘤，由非典型小B淋巴细胞组成，广泛围绕正常生发中心，套区增宽（起源于淋巴结滤泡套区内的小B细胞），故称为套细胞淋巴瘤。以t（11；14）（q13；q32）和cyclin D1过度表达为特征，占NHL的5%～10%，具有独特的生物学特征，兼具惰性和侵袭性淋巴瘤的最差特征。 常见于老年人，以男性居多（男女发病比例为 2 ～6∶ 1 ），中位年龄（＞50）60～63岁。 修正的欧美淋巴瘤分类(REAL)和 WHO 将 MCL 定为“高度侵袭性”，早期病情进展较慢，中晚期进展较快，多有广泛淋巴结累及，结外病变常见，肝、脾、外周血及骨髓多有浸润，常伴多发性胃肠道累及和神经系统浸润，80%～90%的患者确诊时为Ann Arbor Ⅲ～Ⅳ期。 80% 患者瘤细胞甚至已累及脾脏外套层，形成肿块。 MCL简述 中位生存时间为 3 ～5年，伴有骨髓侵犯者预后不佳 MCL的分子遗传学特点：存在 t（11；14）（q13，q32）染色体易位，该易位导致 14 号染色体上免疫球蛋白重链基因上游的启动子易位到 11 号染色体的 bcl-1 基因（CCND1）的毗邻，导致 Bcl-1 蛋白的过度表达。 MCL 诊断和预后 MCL 诊断多依靠淋巴结、组织活检，及骨髓或外周血免疫表型。大多数肿瘤细胞有典型的形态改变—小到中等体积的淋巴细胞，细胞核不规则，染色质密集，核仁不明显。 MCL四个典型细胞形态学异常，包括小细胞型、套细胞区增宽、弥漫性浸润、母细胞型。 典型的免疫表型 CD20+, CD5+，98%MCL 中细胞周期蛋白 D1 阳性表达，而 CD10、Bcl6 通常为阴性，大多数 MCL 患者中还可见染色体易位 t(11;14)，导致 Cyclin D1 过度表达。伴细胞周期蛋白 D1 阴性表达的 MCL 罕见病例中，已证实过表达细胞周期蛋白 D2 或 D3。 MCL 诊断 MCL 分期应根据全血细胞计数、免疫组化、乳酸脱氢酶(LDH)、骨髓象瘤细胞比例、骨髓细胞与外周血细胞流式细胞表达情况，以及胸部、腹部、盆腔的 FDG-PET 或 CT 表现。 PET-CT 所见受累部位标准吸收值 (SUV’s) 通常较低或中等。如果出现临床症状或给予剂量密集方案时，内镜评估胃肠道情况是必要的手段。脑脊液一般不监测，除非出现神经系统症状或母细胞型或高 Ki-67 表达。 根据以上标准分期后，大多数患者处于晚期(III 期或 IV 期)。 MCL 预后危险分层 最新的套细胞淋巴瘤预后指数(MIPI)，年龄、ECOG评分、LDH、初诊时白细胞计数(表一)，这些独立的预后因素可影响总生存期。其计算公式MIPIb=0.03535×年龄（岁）-0.6978×ECOG(1)-1.367×log(LDH/ULN)-0.9393×log(WBC)-0.02142×Ki-67(%)。MIPI 将这些因素作为连续的参数，每个危险因素划分为 0-3 分，最高 11 分。 低危组 0-3 分，中位总生存期(OS)不超过 5 年。中危组 4-5 分，中位 OS 为 51 个月。高危组 6-11 分，中位 OS 为 29 个月。该分组方式已被其它实验组验证。但对于 Ki-67 增殖指数的对预后的影响还存在着一些争议。 MCL 预后标记 Ki-67 阳性率与 MCL 的 OS 显著相关 , 低风险组预后最好 ( 中位 OS 未达到 ), 中等风险组与高风险组MCL 患者的中位 OS 期分别为 58 个月、37 个月。最新一项大规模前瞻性研究表明 ,MIPIb虽然没有将低风险组和中等风险组的 OS 分开 , 但高风险组较其他两组的 OS 显著缩短。MIPIb 能够识别出接受大剂量阿糖胞苷和 ASCT 治疗的年轻高风险组 MCL 患者。 除 Ki-67 外 , 与 MCL 预后相关且为近年研究热点的分子标记物包括 TP53、SOX11、microRNA。 TP53 是一种重要的肿瘤抑制蛋白 , 能调节细胞周期和避免细胞癌变发生。TP53 突变与 MCL 侵袭性、母细胞变异型、高增殖率的相关性已经明确。TP53 突变的 MCL 患者预后不良 ,TP53 表达水平与 MCL 预后相关，TP53 联合 MIPI 对 MCL的预后分层结果更理想。 SOX11是一种转录因子,已被确定为 MCL 的诊断性抗原 ,SOX11 基因缺失的 MCL 患者 OS 期缩短。SOX11强表达者的 OS 及无事件生存优于弱表达者。 代表 B 细胞肿瘤良好预后的突变型IGHV, 对 MCL 也有预后提示作用, 细胞因子信号转导抑制分