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制药设备SIP的科学性探讨 SW-SJB-ZL02 摘要：从当前带SIP制药设备的命名与设计的科学性入手，对照SIP概念与GMP对灭菌要求，对其提出了科学性探讨。 关键词：SIP 在线灭菌 ；制药设备；科学性；命名；设计；探讨 近年来，在众多制药设备中频频出现带SIP 在线灭菌，下简为SIP 的产品，这些产品是否能真正起到在线灭菌的效果呢？以笔者之见，大都此类产品均不能达到真实意义上的灭菌。现在大量号称的带SIP产品在灭菌设计上均类似，其定在一个罐体上把进料口、清洗水口与纯蒸汽口做在一体的 或二处设置 ，灭菌时只需在此口处切换到纯蒸汽即可。更不可思议的是，有些带真空接口无菌配液罐在灭菌时真空没有参与灭菌过程。现在这些带一个纯蒸汽口的设备即被人误理解或命名为SIP，类似于这样设备的灭菌是否真正可靠与科学呢？在制药设备步入理性化的当今，这些问题将值得人们思索与探究的。 1、SIP概念与GMP对灭菌要求 1.1、SIP概念 在国内GMP权威文献1中对SIP的名字术语中明确指出：SIP常指系统或设备在原安装位置不作拆卸及移动条件下的蒸汽灭菌。可以看到：SIP强调的是在不作拆卸及移动条件下达到灭菌。 1.2、GMP对灭菌的要求 根据中国药典收入的灭菌法，其包括了湿热灭菌法、干热灭菌法、过滤灭菌法、辐射灭菌法及环氧乙烷灭菌法，而湿热灭菌法与干热灭菌法又统属热力灭菌，其也是这些灭菌方法中使用最广的方法，对应本文所讨论的蒸汽灭菌 即湿热灭菌 应强调以下几点： 1.2.1、灭菌是使用饱和蒸汽 文献1认为：饱和蒸汽的穿透性比干热空气及过热蒸汽的穿透性要强得多。蒸汽冷凝时放出的潜能 2.27kJ/g 传给被灭菌品，使之升温并使被灭菌品所带的微生物尤其是表面微生物发生水合作用，从而加速了它们的死亡。而饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上，即温度及压力之间的关系是固定的。蒸汽灭菌效果是通过蒸汽与灭菌物品的热传递和产生冷凝水的水合作用来实现的2。 这样对灭菌系统的要求有： 1 容器是要承受内部的蒸汽压力； 2 要有蒸汽夹套及隔热层； 3 要设置热静力式蒸汽疏水器，以有效地从腔体中排去所有的冷凝水； 4 要有温度控制系统； 5 要有周期定时2。 1.2.2、蒸汽灭菌的周期 在蒸汽灭菌设计时，空气的排出是个普遍的问题。由于这些空气会迫使被灭菌部分的温度降低并阻止蒸汽穿透至所有被灭菌物体的表面，而使蒸汽到灭菌物品的热交换效率的降低2。为了达到这一要求，蒸汽灭菌有周期的需求，在灭菌周期上常有重力置换、预真空期、脉冲期等方法2来达到空气排出的目的。其中：重力置换是一种下向的或重力的置换空气的周期；预真空期则是在灭菌周期开始以前用机械方法把滞留在腔内的空气排出；脉冲期则采用多重蒸汽脉冲及后续的排放。 当然，蒸汽灭菌周期的确定还涉及到被灭菌设备的结构，其还会影响到排出空气是否采用气-汽混合、蒸汽排放与冷却速率，以及所要求的F0的范围。 1.2.3、灭菌的验证 98版《药品GMP检查指南》*5703条认为：关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭菌设备、药液滤过及灌装（分装）系统。同时，文献1中涉及到SIP问题对认为：系统中应有合适的空气及冷凝水排放口，在线灭菌可能的冷点处需设置温度监控探点等方面的问题在设计时应予以考虑。这二处的引用说明了这些所谓带SIP设备是关键的且应验证的，同时也明确指出了SIP设备需设置温度监控探点。 而谈到蒸汽灭菌验证要求1时，其应包括： 1 灭菌方式； 2 灭菌工艺参数和运行标准 如温度、压力、时间、最大及最小F0值等 ； 3 灭菌程序的监控方法； 4 关键参数允许的变化范围； 5 自动及手动控制操作步骤。 有了上述基本概念，我们就能有根有据与有的放矢地讨论SIP命名与设计的问题。 2、制药设备SIP冠名科学性的探讨 能称到SIP的设备要具备“原安装位置不作拆卸及移动条件”，这也是区别其它灭菌与在线灭菌的重要标志。然而，命名制药设备所属功能在演绎工艺过程的同时，还需确保可靠与实效。在此大原则下，结合上述提及的灭菌概念与要点来看当前制药设备SIP产品，除国内少数著名制药设备制造商的SIP产品是较完整的 如有的冻干机SIP系统 ，大部分命名SIP产品的科学性值得探讨。 2.1、单有蒸汽进口，而没有系统设计的产品 现在大都制药设备SIP产品中带有一个或几个蒸汽喷头，而没设有疏水器或真空系统，只是靠开启出料底阀来完成蒸汽灭菌的过程，这种模式的SIP产品在国内有一定数量。制造商在没全面掌握SIP的内含与要素下，便美其名曰地把此类产品冠名为SIP。试看一个最简单的实例，如1个带蒸汽喷头容器，在灭菌时，进入蒸汽们容器内含有大量空气，而蒸汽的密度则是空气密度的一半，轻逸的蒸汽向上漂浮，很难充满需灭菌的每一个表面，此时在容器的某个部位必然产生“冷气团”，一旦“冷气团