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·综述讲座· 类风湿关节炎治疗进展 中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院(100730) 王　斌　唐福林 　　类风湿关节炎(RA ) 是一种以关节滑膜炎为特征的慢性自身免疫性疾病。在自身免疫性结缔组织病中其患病率列首位。我国初步调查该病患病率在0124%～ 0140% 之间。大多数RA 患者如不及时治疗, 头2 a 内是发生不可逆关节破坏或畸形的关键时期, 早期诊断和有效合理的治疗可减少RA 致残的发生[1 ]。该病传统治疗方法是用非甾类抗炎药(N SA ID s) , 如果无效则换用改善病情抗风湿药(DMARD s) 或两者合用。目前临床上主张该病一旦确诊后, 尽快使用DMARD s 二线药物, 以便尽早控制病情发展[2 ]。本文就RA 药物治疗现状作一介绍, 以期合理治疗RA。 1　非甾体抗炎药(N SA ID s) [3, 4 ] 阿司匹林于1898 年首次合成后, 很快被证明是一种有效的解热镇痛抗炎药得到广泛应用。以后相继合成了保泰松、吲哚美辛等N SA ID s。但直到70 年代初, 才阐明了其作用机制是抑制前列腺素的合成。同时发现该类药物共同的、最常见的副作用是胃肠道反应, 如食欲不振、溃疡, 甚至穿孔, 还有急性肾功能衰竭、慢性间质性肾炎等。为了减轻N SA ID s 的副作用, 临床医生同时加用抑制胃酸分泌药物如H2 受体拮抗剂、质子泵抑制剂或胃黏膜保护剂(如硫糖铝、麦滋林2S 和米索前列醇) 等; 另一方面, 药学工作者研制这类药物肠溶剂型、缓释剂型以及控释剂型以减轻对消化道的刺激、减少给药时间和提高生物利用度。1997年Searle 公司研制一种复方制剂奥湿克(由双氯酚酸50 mg与米索前列醇200 Lg 组成) , 尽管对胃肠道副作用小, 但长 期使用同时也出现了米索前列醇的副作用, 如腹泻、妇女月经期延长、子宫收缩等不良反应。近年来, 发现一氧化氮(NO ) 对消化道黏膜有保护作用, 研制了一些能自动释放一氧化氮的硝基非甾类抗炎药, 如双氯酚酸衍生物硝基酚酸(nit rofenac)、硝基氟比洛芬(nit roflurbip rofen) 等, 这类药物正在临床试验中。90 年代初, 发现两类环氧化酶(COX)异构型COX1 和COX2 后, 不但解释了该类药物治疗作用及副作用发生的机制, 同时也为这类药物临床上有选择的使用以及新药开发提供了线索。目前该类药物种类及上市数量是继抗生素和维生素后排第三位。现在认为过去使用N SA ID s 对COX1 和COX2 都无选择性抑制作用, 甚至对COX1 抑制作用大于COX2。1996 年先后上市的美洛昔康、尼美舒利则主要抑制COX2, 对COX1 抑制作用较小, 但仍 出现消化道等症状。1998 年Searle 公司上市的第一个COX22 抑制剂celecoxib (塞来昔布商品名为celebrex) 已用于RA 的急慢性期治疗, 每天2 次, 每次100～ 200 mg。半年后M erck 公司也上市了一个COX2 抑制剂rofecoxib (罗非昔布商品名为vioxx) , 每日1 次, 每次1215 mg 或25mg。这两种药物抗炎效果与N SA ID s 相似, 而无N SA ID s的副作用。因此, 建议将这种完全抑制COX2 的药物与以往的N SA ID s 进行重新分类, 这样有助于指导临床合理用药。我国目前正在对这两种特异性COX2 抑制剂进行临床验证。风湿病科医生应该明确: N SA ID s 能迅速控制RA 患者的症状, 但不影响RA 的病理过程, 长期使用对关节软骨有损伤作用。因此,N SA ID s 必须与DMARD s 联合作用, 待DMARD s 起效后, 撤除N SA ID s。 2　改善病情抗风湿药(DMARD s) [5210 ] 理想的控制RA 病情的抗风湿药物应符合下列三条:①抑制炎症性滑膜炎; ②防止或明显减少关节结构破坏; ③维持或改善关节的功能至少1 a 以上。目前临床上使用的DMARD s 还不能满足这些要求, 因此, 只能称为改善病情的抗风湿药(DMARD s)。常用的DMARD s 有甲氨蝶呤(M TX)、柳氮磺吡啶(SA SP)、口服金制剂(金诺芬)、D2青霉胺、氯喹、环孢素A (CsA ) 以及硫唑嘌呤(A ZA )、环磷酰胺(CTX) 等。国外还使用注射金制剂。虽然某些临床报道M TX 治疗慢性、活动性重症强直性脊柱炎无效, 但治疗RA 疗效是肯定的。目前, 已将M TX 作为首选治疗RA 的二线药物。CsA 具有选择性抑制T 细胞增生和IL 22 的产生, 可用于RA 治疗, 但对肾脏毒性及招致的高血压不容忽视。Novarit is 公司1995 年上市的环孢素微乳剂N eo ral 生物利用度