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ESR1与内分泌治疗 仅供医疗专业人士参考?? 医学审批编号419.616,022 内分泌药物作用机制 ESR1突变与内分泌药物耐药 ESR1突变与乳腺癌治疗 目录 ER结构及作用机制 1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2–S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015. 内分泌治疗原则 1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2–S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015. E ER ER ER E E E 雌激素 内分泌药物作用机制 1. CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2–S6 2. Peter Schmid presented at Fulvestrant 500mg launch meeting in Shanghai 2015. ER AF2 AF1 他莫昔芬 T ER AF2 AF1 氟维司群 F ER基因转录 选择性 ER 调节剂 vs 下调剂 (SERD) Anthony Howell et al. CANCER 2000;89(4):817-825 E ER ER ER E E E 雌激素 芳香化酶 抑制剂 促性腺激素 (FSH + LH) 卵巢 GnRH 激动剂 下调LHRH 受体 雄激素 肾上腺 绝经后 芙士得 结合ER 阻断AF1/AF2 阻断ER转录 阻断ER 二聚 加速ER 降解与丢失 雌激素与受体结合启动肿瘤转录与增殖一旦ESR1突变，ER受体在没有雌激素作用下依然能启动肿瘤的转录和增殖， 对AI产生耐药 F. Lumachi et al. Curr Med Chem. 2011;18(4):513-22 CK Osborne et al. British Journal of Cancer (2004) 90(Suppl 1), S2 – S6 内分泌药物作用机制 ESR1突变与内分泌药物耐药 ESR1突变与乳腺癌治疗 目录 ESR1-突变率 Robinson DR, et al. Nat Genet 2013; 45(12):1446-1451. Jeselsohn R, et al. Clin Cancer Res 2014; 20(7):1757-1767. 内分泌耐药机制 ERα通过ESR1编码完成 Entrez Gene: ESR1 estrogen receptor 1 ERα 以及ESR1的结构特征 Ding SL, et al. Clin Cancer Res 2010; 16(13):3473-3484. ERα配体结合区域突变导致了在没有雌激素存在的情况下，ER通路被激活。抗雌激素治疗对此类患者无效 ESR1突变导致了非配体依赖的通路激活 主要的突变发生在配体结合区域 Toy W, et al. Nat Genet. 2013 Dec;45(12):1439-45. ESR1突变的ER+乳腺癌对AI不敏感 大约20%-50%既往使用过AI的ER+转移性乳腺癌患者存在ESR1突变 晶体结构造型显示配体结合区域Y537和D538突变在没有配体存在的情况下显示出了激动剂样的结构 报道称氟维司群可能对ESR1突变的患者有一定的疗效 Oesterreich S, Davidson NE. Nat Genet 2013; 45(12):1415-1416. ESR1突变主要发生在经过AI治疗后的患者中，原发肿瘤几乎没有ESR1突变 BOLERO-2：依西美坦 ? 依维莫司 Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7. Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529. BOLERO-2：post-AI的患者，依西美坦单药PFS仅3.2个月（主要研究终点） 依西美坦单药组ORR仅0.4% Piccart-Gebhart MJ, et al. 2012 ASCO Abstract 559. 内分泌药物作用机制 ESR1突变与内分泌药物耐药 ESR1突变与乳腺癌治疗 目录 ESR1突变定义了一类预后非常差的基因型，对这类患者，是否可以依据II期试验的证据来批准药物