胃癌靶向治疗进展.ppt

Thanks Genes related to RTK/RAS signaling, in particular FGFR2, KRAS, ERBB2, EGFR and MET are frequently amplified in gastric cancer in a mutually exclusive manner. KRAS amplifications, frequently observed in gastric cancer, are significantly associated with adverse prognosis. * 安维汀(贝伐单抗,罗氏) Ramucirumab (IMC-1121b,礼来/英克隆) 西妥昔单抗(爱必妥, 默克雪兰诺/百时美施贵宝) 帕尼单抗(维克替比,安进) 曲妥珠单抗 拉帕替尼 依维莫司 (Afinitor, RAD001, 诺华) * * ToGA研究中定义的HER2阳性是IHC3+或FISH+，其阳性率22.1%，其中IHC3+或IHC2+/FISH+的比例是16%。 2012/9/4 安维汀(贝伐单抗,罗氏) Ramucirumab (IMC-1121b,礼来/英克隆) 西妥昔单抗(爱必妥, 默克雪兰诺/百时美施贵宝) 帕尼单抗(维克替比,安进) 曲妥珠单抗 拉帕替尼 依维莫司 (Afinitor, RAD001, 诺华) * 2：1比例入组 * 2014 ASCO GI上公布结果 * FAS人群：（Full Analysis Set）全分析集，几乎包括所有随机化受试者。 * IRC：独立评审委员会 * 安维汀(贝伐单抗,罗氏) Ramucirumab (IMC-1121b,礼来/英克隆) 西妥昔单抗(爱必妥, 默克雪兰诺/百时美施贵宝) 帕尼单抗(维克替比,安进) 曲妥珠单抗 拉帕替尼 依维莫司 (Afinitor, RAD001, 诺华) * REAL3、EXPAND研究相继失败，一方面提示胃癌靶向研究一定要入组合适的人群(参考ToGA研究设计)，另一方面提示EGFR通路、KRAS基因可能不是胃癌发生发展的驱动基因。 * *基于JOSHUA II期试验结果 计划2013年4月FPI FPI: 第一例患者入组 * 流程图已重做 PAR 多（ADP-核糖） * DSB 双链断裂 SSB 单链断裂 HRR 同源重组脱氧核糖核酸修复 * 毛细血管扩张-共济失调突变基因(ataxia-telangiectasia mutated,ATM) 是与DNA损伤检验有关的一个重要基因。最早发现于毛细血管扩张性共济失调症患者，人类中大约有1%的人是ATM缺失的杂合子，表现出对电离辐射敏感和易患癌症。正常细胞经放射处理后，DNA损伤会激活修复机制，如DNA不能修复则诱导细胞凋亡，会形成变异的细胞。 PARP:聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂 胃癌细胞研究8/20(40%)的患者对olaparib治疗敏感，其中6例ATM低表达，临床前研究显示，ATM低表达与loaparib疗效相关。 * 采用FISH法评估313例手术切除胃癌组织中FGFR2基因扩增率 FGFR2基因扩增*率：4.5% 首先是，PD-L1 首先是，PD-L1 为何2个pd的患者还吃了那么长时间的药 * * 方案选择基于药代动力学、有效性和安全性 **阶段1 (阶段 2) 患者由作出方案选择决定之前（之后）招募的全部患者组成 2 2 随机化: 阶段 1: 3组; 2:2:1比例 阶段 2: 2组; 2:1比例 阶段 1** 100患者 方案选择药代动力学分析 T-DM13.6 mg/kg q3 wk T-DM12.4 mg/kg/wk Chemotherapy (Physician’s Choice) Paclitaxel 80 mg/m2/wk orDocetaxel 75 mg/m2 q3 wk FPI n=40 n=40 n=20 方案选择药代动力学分析 X 最初100例患者随访过程中额外增加的 T-DM13.6 mg/kg q3 wk T-DM12.4 mg/kg/wk Chemotherapy (Physician’s Choice) Paclitaxel 80 mg/m2/wk orDocetaxel 75 mg/m2 q3 wk n=30 n=30 n=15 化疗 (研究者选择) 紫杉醇 80 mg/m2/wk 或多西他赛 75 mg/m2 q3 wk 阶段 2** 最终数据 T-DM1选定的方案* 1 LPI n=158 n=79 总样本量 n=412 选定T-DM1组: 228 对照组: 114 未选定T-DM1组: 70 T-DM1治疗胃癌: