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线粒体遗传病（Mitochondrial Genetic Diseases) 线粒体内的线粒体DNA(mitochondrial DNA, mtDNA)组成线粒体基因组。mtDNA基因突变引起的人类疾病称为线粒体遗传病或线粒体基因病。 线粒体基因病呈母系遗传，它危及各个年龄层次，其临床表现往往呈进行性加重，最终使患者严重致残或致死。 短短的十几年中，这一领域的研究迅猛发展，已发现线粒体突变基因所致的功能缺陷与100多种疾病有关。 研究简史 1894年于动物细胞质内发现线粒体。 1963年Nass首次在鸡卵母细胞中发现线粒 体中存在有DNA。 1981年报道了人mtDNA的完整序列。 1988年Wallace等在线粒体脑肌病等患者 的mtDNA中发现了mtDNA缺失和点突变。 一、线粒体基因 线粒体是细胞内半自主细胞器, 具有自己的一套基因表达系统和表达体系, 被称之为“人类第25号染色体”、“线粒体基因组”。 ㈠ Structure of mtDNA mtDNA构成线粒体基因组。人的mtDNA是由两条链组成的一条环状的DNA分子, 两条链因含碱基成份不同, 一条链叫L链, 另一条为H链,整条mtDNA是由16 569bp组成。 线粒体基因组由37个基因组成。 L链仅编码8种tRNA和一种小分子的mRNA, 其余的均为H链编码。 mtDNA的功能 mtDNA共编码2种rRNA,22种tRNA;。 mtDNA编码线粒体内的13种多肽，参与氧化磷酸化（OXPHOS）。OXPHOS由5个酶复合体（Ⅰ～Ⅴ）组成。 复合体Ⅰ由30多个多肽组成，其中7个由mtDNA编码。 复合体Ⅱ由4个nDNA编码的多肽构成。 复合体Ⅲ由10个多肽构成；1个由mtDNA编码。 复合体Ⅳ由13个多肽构成，3个由mtDNA编码。 复合体Ⅴ由12个多肽组成，2个由mtDNA编码。 ㈡ 线粒体基因特点 1.半自主性 mtDNA能够独立地复制与表达，因nDNA编码大量的维持线粒体结构和功能的大分子复合物及多数OXPHOS酶的蛋白质亚单位，其功能又受nDNA的影响。 2. 线粒体基因组中各基因排列紧密 几乎每个核苷酸都是编码顺序的一部分,不是编码蛋白质就是编码一种rRNA或者tRNA, 仅有很小的一段作为调控DNA顺序。 3. 遗传密码和通用密码不同 4. 母系遗传 母亲将她的mtDNA传递给她的所有子女，她的女儿们又将其mtDNA传给下一代。序列分析子代mtDNA, 发现1/10 000的 mtDNA来自父亲, 余之来自母亲。因此, 99.99%的mtDNA属母系传递。 5. 同质性与异质性 由于细胞内线粒体有成百上千个mtDNA拷贝，在细胞分裂时它们又被随机分配到子细胞中，这样线粒体遗传就不同于核基因的孟德尔遗传。在正常组织中，所有的mtDNA分子都是一致的，称为同质性。 如果mtDNA发生突变，造成在同一细胞或同一组织中两种或两种以上mtDNA共存，一种为野生型，另一种为突变型，即为异质性。 异质性细胞经过有丝分裂和减数分裂， 随机分离到两个子细胞中的突变型和野生型mtDNA的比例发生改变，卵母细胞成熟时，绝大多数线粒体会丧失，数目可能会少于10个，最多不会超出100个。 线粒体数目从105个锐减到少于100个的过程称为遗传瓶颈。mtDNA基因型分别向纯合突变型和纯合野生型漂变，经过无数次分裂后，细胞可达到同质性。 如果通过遗传瓶颈存活下来的一个线粒体碰巧携带一种突变基因，那么这个基因组就能够确保该线粒体类型在发育完成之后的个体中的数量。 6. 阈值效应 由mtDNA突变所致的表型表达与核基因的显性或隐性表达不同，主要是由某种组织中野生型与突变型mtDNA的相对比例以及该种组织对线粒体的ATP产生的依赖程度所决定的。 突变mtDNA的数目需达到某种程度才足以引起某种组织或器官功能的异常，这称为阈值效应。 7.突变率高 mtDNA中各基因排列紧凑，另外mtDNA既无组蛋白保护，又缺乏有效的DNA损伤修复系统，且直接暴露于OXPHOS过程中产生的高反应氧中，因此突变率大约是核DNA的10～20倍。 8.mtDNA整合到核基因组 mtDNA可以稳定地整合到核基因组中。在人的胎盘组织、白细胞等核基因组中均发现整合的mtDNA。 二、mtDNA突变 mtDNA突变的类型： ㈠碱基突变 1.错义突变：又称氨基酸替换突变，主要与神经系统疾病有关，如LHON等。 2.蛋白质生物合成基因突变：为tRNA基因突变，与线粒体肌病相关，典型疾病包括有癫痫伴碎红纤维病等。 ㈡缺失、插入突变 经常是以缺失为多见，缺失突变主要引起绝大多数眼肌病。常发生于神经性疾病及一些退化性疾病中，如KSS综合征。 ㈢mtDNA拷贝数目突变 拷贝数