第六章抗肿瘤药物.pptVIP

* 化学工业出版社 * 化学工业出版社 第六章 抗肿瘤药物 本章教学目标： 1．熟悉抗癌药物的种类。 2．熟悉生物烷化剂的种类及代表药物。 3．熟悉抗代谢药物的种类及代表药物。 4．了解金属铂配合物、天然药物及抗生素等抗癌药物。 第一节 生物烷化剂 烷化剂是一类在抗肿瘤药物中比较重要的药物。因在体内能与生物大分子起烷化反应，故又称生物烷化剂。这类药物可与脱氧核糖核酸、核糖核酸和某些酶类中的氨基、巯基、羧基及磷酸基等发生共价结合，使细胞的结构和生理功能发生变异，抑制细胞分裂，从而导致细胞死亡。烷化剂属于细胞毒类药物，主要是其选择性不高，在抑制肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞也有影响，因此会产生恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等副作用。 生物烷化剂按化学结构可分为氮芥类、乙烯亚胺类、磺酸酯类、多元醇类及亚硝基脲类等。 第六章 抗肿瘤药物 第一节 生物烷化剂 第六章 抗肿瘤药物 一、氮芥类 （一）氮芥类药物作用机制 通过在体内形成高度活泼的乙烯亚胺离子或碳正离子，成为亲电性的强烷化剂，进而与生物大分子（如DNA、RNA或某些重要的酶类）中富电子基团（如羟基、氨基、羧基、磷酸基等）通过共价键相结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，从而达到抗肿瘤目的。 第一节 生物烷化剂 第六章 抗肿瘤药物 一、氮芥类 （二）氮芥类药物分类 氮芥类抗肿瘤药物是β-氯乙胺类化合物的总称，包括单β-氯乙胺类和双β-氯乙胺类等，大多数药物为双β-氯乙胺类。 第一节 生物烷化剂 1. 脂肪氮芥 当R为烷基链时，称为脂肪氮芥。脂肪氮芥中氮原子的碱性比较强，在游离和生理pH条件下，易发生分子环合，生成高度活泼的乙烯亚胺离子。乙烯亚胺离子极易与细胞成分的亲核中心起烷化反应，毒害细胞。脂肪氮芥属强烷化剂，对肿瘤的杀伤能力较大，抗瘤谱广，但选择性较差，毒性也较大。临床上使用的脂肪族氮芥有多种，如盐酸氮芥，盐酸氧氮芥等。 第六章 抗肿瘤药物 一、氮芥类 第一节 生物烷化剂 2. 芳香氮芥 当R基为芳香环取代时，得到芳香氮芥，芳香氮芥的碱性较弱，因此其烷化是通过失去氯原子形成碳正离子中间体，再与肿瘤细胞的亲核中心烷化。芳香氮芥主要是芳基烷酸氮芥，当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果显著。如苯丁酸氮芥（瘤可宁）。 第六章 抗肿瘤药物 一、氮芥类 第一节 生物烷化剂 2. 芳香氮芥 将苯丙氨酸作为载体，引入氮芥分子中，合成苯丙氨酸氮芥及其衍生物。如美法伦（溶肉瘤素）可治疗卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多发性骨髓瘤等。氮甲对精原细胞瘤疗效显著，且毒性较美法伦小，可口服给药。将美法伦结构改造，得到了异溶肉瘤素，对慢性粒细胞型白血病、睾丸精原细胞瘤疗效较好。 第六章 抗肿瘤药物 一、氮芥类 第一节 生物烷化剂 3. 杂环氮芥 利用嘧啶衍生物作为载体制备而成的杂环氮芥。如嘧 啶苯芥、乌拉莫司汀和胸腺嘧啶氮芥。 第六章 抗肿瘤药物 一、氮芥类 第一节 生物烷化剂 3. 杂环氮芥 在氮原子上接一吸电子的环磷酰胺内酯，得到环磷酰胺，为了提高氮芥的选择性和疗效，将氮原子的一个氯乙基转移至环上的氮原子上，得到异环磷酰胺， 第六章 抗肿瘤药物 一、氮芥类 第一节 生物烷化剂 4. 其他类 以甾体激素作为载体，可使药物具有烷化剂和激素的双重作用。如磷酸雌莫司汀主要用于治疗前列腺癌；泼尼莫司汀主要用于治疗恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。 第六章 抗肿瘤药物 一、氮芥类 第一节 生物烷化剂 氮芥类的药物起烷化反应是通过转变为乙烯亚铵正离子而形成的，因此合成了一系列乙烯亚铵的衍生物，如替派（三乙烯磷酰胺）和塞替派 第六章 抗肿瘤药物 二、乙烯基亚胺类 磺酸酯有很强的烷化活性，对肿瘤有一定的抑制作用，临床应用效果较好的有白消安。 三、磺酸酯及多元醇类 第六章 抗肿瘤药物 多元醇类在体内转化为烷化能力很强的环氧化合物后可起到抗肿瘤的作用。如二溴卫矛醇和脱水卫矛醇， 第一节 生物烷化剂 本类药物是β-氯乙基亚硝脲类化合物，具有广谱抗肿瘤活性，是典型的烷化剂。该类药物具有脂溶性大，易通过血脑屏障而进入脑脊液，有利于治疗中枢神经系统的恶性肿瘤。目前临床常用的有卡莫司汀（卡氮芥）、洛莫司汀（环己亚硝脲）和司莫司汀。 四、亚硝基脲类 第六章 抗肿瘤药物 第一节 生物烷化剂 四、亚硝基脲类 第六章 抗