糖尿病药物治疗精读.ppt

糖尿病药物治疗 益阳医专附属医院内科 黄铁锋 T2DM病程 以胰岛素抵抗（IR）为主伴相对胰岛素不足，到以胰岛素分泌缺陷为主伴胰岛素抵抗。 目前治疗糖尿病的药物分类 一、促胰岛素分泌剂 二、双胍类 三、a-糖苷酶抑制剂 四、胰岛素增敏剂 五、糖异生酶抑制剂：核苷酯、酰基辅酶A衍生物、丙酮酸类似物（二羟酸、苯乙酸） 六、胰酯酶抑制剂：奥利斯特（Orlistat） 七、胰岛素及其类似物 促胰岛素分泌剂 磺脲类药（SU） 胰高糖素样肽-1（GLP-1 利拉鲁肽）及GLP-1受体激动剂[艾塞那肽（百泌达）] Mg2+ 快作用促胰岛素分泌剂：苯丙氨酸衍生物[Repaglinide（REP，瑞格列萘、诺和龙）]、咪唑啉衍生物、琥珀酸衍生物等 磺脲类药（SU） 1、磺脲类药物受体：ATP-K+通道组分 2、作用机制：末完全明了。 主要认为有如下几种作用途径和方式。 ⑴促使胰岛素释放：SU与胰岛素B细胞膜上特异性受体结合，关闭ATP敏感性K+通道→抑制K+从细胞内流向细胞外→增加B细胞膜去极化→电压依赖性Ca2+通道开放→Ca2+从细胞外流向细胞内→胰岛素释放。 ⑵胰外作用：①减少肝对胰岛素的清除率，增加外周组织中胰岛素的浓度；②改善外周组织胰岛素的敏感性，加强胰岛素介导的外周组织对葡萄糖的摄取和利用，增加外周靶细胞胰岛素受体数量和胰岛素与受体的亲和力；③减少肝糖异生，增加肝糖原合成；④增加肌细胞糖的转运和GLUT1（葡萄糖转运蛋白）和GLUT4的表达，增加肌细胞中糖原合成酶的活性，肌糖原合成增加；⑤增加脂肪细胞中葡萄糖的转运和脂肪合成。格列齐特可降低血小板聚集与粘附作用，具有一定的氧自由基清除率，减少血管并发症的发生与发展。 磺脲类药物的适应症 2型糖尿病： 年龄＞40岁； 病程＜5年； 每日胰岛素用量＜40U能满意控制； 空腹血糖＜10mmol/L。 磺脲类药物副作用 常见：低血糖、消化道反应 少见：肝功能损害、过敏、骨髓抑制。 格列喹酮对胃酸和胃蛋白酶分泌有显著的刺激作用，消化性溃疡病人禁用。 磺脲类药物的禁忌症 ⑴严重肝肾功能不全； ⑵非酮症高渗昏迷、酮症酸中毒； ⑶严重急性感染、大手术及创伤时； ⑷妊娠和哺乳期。 注意：老年人要小心应用，选用作用时间短的药物如格列吡嗪，剂量宜小。 患者要禁酒，乙醇可诱发或加重空腹时磺脲类药物的降糖作用而发生低血糖。 格列苯脲降糖作用最强，持续时间长，易发生积蓄，引起严重和低血糖，老年人和有心脏病的人不宜首选。 磺脲类药物服用方法 从小剂量开始，每4-7天根据血糖监测结果增减剂量1次。 餐前30min服用。 磺脲类药物的失效 原发性失效：糖尿病患者过去从未用过磺脲类药物，应用足量的磺脲类药物1个月后未见明显的降糖效应。发生率约20%~30%， 原因：缺乏饮食控制；严重的B细胞功能损害。 继发性失效：糖尿病患者服用磺脲类药物治疗初期能有效控制血糖，但长期服用后疗效逐渐下降，甚至无效（每日用最大剂量，3个月，FBS＞10mmol/L，HbA1c＞9.5%） 。发生率20%~30%，年增长率5%~10%。 原因：B细胞功能下降；外周组织胰岛素抵抗；病例选择不当（LADA）；同时服用了升糖药物等。 胰高糖素样肽-1（GLP-1） GLP-1由正常人回肠和结肠粘膜内分泌L细胞分泌，受食物的刺激而分泌。 GLP-1含30个氨基酸的肽类激素。 GLP-1通过与B细胞表面的特异性受体结合→胰岛素分泌。 GLP-1受体分布很广，胰、甲状腺C细胞、肾、肺、心脏、胃肠、皮肤、垂体、下丘脑、海马、大脑皮层。 GLP-1——利拉鲁肽 GLP-1受体激动剂 GLP-1受体激动剂——艾塞那肽（百泌达） 二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制剂 作用：以N端第二位上存在脯氨酸或丙氨酸的多肽为底物，切除后两个氨基酸，使其活性减弱或失去活性。 DPP-4使两种肠促胰岛素[①葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP1~42）；②胰高血糖素样肽Ⅰ（GLP-1）]失去活性 DPP-4存在于肺、肾上腺、空肠、肝脏。 代表药：西格列汀 GLP－1及受体激动剂与DPP－4作用关系 GLP－1及受体激动剂与DPP－4作用关系（图） GLP-1在T2DM治疗中的作用 对胰腺的作用：①与B细胞上特定受体结合后，促进胰岛素基因转录和合成，刺激血糖依赖的胰岛素分泌。因为刺激（前）胰岛素合成发生在翻译水平，B细胞的胰岛素分泌功能和储存都得以保存。②上调葡萄糖激酶和葡萄糖转运蛋白2（GLUT-2），